Estudo Fruquintinib DDI com substratos P-gp e BCRP

Critério de inclusão:

1. O sujeito é homem ou mulher com idade entre 18 e 55 anos (inclusive) no momento do consentimento informado.
2. O sujeito tem um índice de massa corporal (IMC) >18 e ≤29 kg/m2 na triagem.
3. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar (por exemplo, pós-menopausa [definida como a cessação de todos os períodos menstruais por pelo menos 1 ano sem uma causa médica alternativa e confirmada pelo teste de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥40 UI/L] ou cirurgicamente estéril por histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral).

4. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem sempre usar preservativo e devem concordar, além de usar uma(s) forma(s) de contracepção altamente eficaz, que resulte em uma baixa taxa de falha (<1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, começando durante o período de triagem, continuando durante todo o período do estudo e por 90 dias após tomar a última dose do medicamento do estudo. Tais métodos incluem:

   1. Contracepção hormonal oral (combinação de estrogênio/progestágeno ou apenas progestágeno) associada à inibição da ovulação
   2. Dispositivo intra-uterino (DIU)
   3. Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
   4. Laqueadura tubária bilateral
   5. Vasectomia
   6. Abstinência sexual verdadeira de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

   A contracepção altamente eficaz deve sempre ser combinada com um método de barreira adicional (por exemplo, diafragma, com um espermicida).

5. O sujeito deve fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo.
6. O sujeito deseja e é capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo, conforme determinado pelo Investigador.

Critério de exclusão:

1. Os resultados dos testes laboratoriais clínicos do painel de coagulação (razão normalizada internacional [INR], tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada) devem estar dentro dos intervalos normais de referência laboratorial ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador e pelo patrocinador.
2. O sujeito tem achados laboratoriais renais clinicamente significativos, incluindo taxa de filtração glomerular estimada <80 mL/min, conforme calculado pela equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI).
3. O sujeito tem um histórico conhecido de qualquer cirurgia gastrointestinal ou qualquer condição que afete possivelmente a absorção do medicamento (por exemplo, colecistectomia, gastrectomia, acloridria, úlcera péptica, histórico de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal). Apendicectomia e correção de hérnia são permitidas.
4. O sujeito teve uma doença clinicamente significativa dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
5. O sujeito tem evidência de um desvio clinicamente significativo do normal no exame físico, sinais vitais ou determinações laboratoriais clínicas na triagem ou no check-in do Dia -1 (linha de base).
6. O sujeito tem pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg.
7. O sujeito tem uma anormalidade de ECG clinicamente significativa, incluindo um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTcF >480 mseg), ou tinha uma história familiar de síndrome QTc prolongada ou morte súbita.
8. O sujeito tem histórico de tabagismo ou uso de substâncias contendo nicotina nos últimos 2 meses, conforme determinado pelo histórico médico ou relato verbal do sujeito e confirmado pelo teste de cotinina no check-in para cada período de tratamento.
9. O sujeito tem um histórico de uso indevido de drogas ou álcool dentro de 6 meses antes da triagem ou um teste de drogas de urina positivo na triagem ou no check-in para cada período de tratamento.
10. O sujeito foi diagnosticado com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou realizou testes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
11. O sujeito participou de um ensaio clínico de outro medicamento antes da triagem e o tempo desde o último uso do outro medicamento do estudo é inferior a 5 vezes a meia-vida ou 4 semanas, o que for mais longo, ou o sujeito está atualmente matriculado em outro ensaio clínico.
12. O sujeito consumiu toranja, carambola, laranja de Sevilha ou seus produtos dentro de 7 dias antes da primeira dose.
13. O sujeito consumiu preparações/medicamentos fitoterápicos, incluindo, entre outros, kava, efedra (ma huang), Ginkgo biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng, dentro de 7 dias antes da primeira dose.
14. O sujeito experimentou uma perda ou ganho de peso de > 10% dentro de 4 semanas antes da primeira dose, conforme observado pelo histórico médico e peso na triagem e check-in.

15. O sujeito recebeu sangue ou hemoderivados dentro de 4 semanas, ou doou sangue ou hemoderivados dentro de 8 semanas antes da primeira dose ou doou glóbulos vermelhos duplos dentro de 16 semanas antes da primeira dose.

    Protocolo de Estudo Clínico 2021-013-00US3 Fruquintinib Protocolo Original HUTCHMED Limited Página 32 CONFIDENCIAL

16. O sujeito usou qualquer medicamento de venda livre (OTC) ou medicamentos prescritos que podem afetar o ácido gástrico (inibidores da bomba de prótons [IBPs], bloqueadores de H2 ou antiácidos de ação local) ou que inibem CYP3A, P-gp ou BCRP em particular , dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
17. O sujeito usou indutores de CYP3A (incluindo erva de São João) dentro de 30 dias antes da primeira dose.
18. O sujeito é alérgico a qualquer um dos medicamentos do estudo (ou seus excipientes) a serem administrados neste estudo.
19. A participante do sexo feminino está grávida, amamentando ou amamentando.
20. Indivíduo do sexo masculino que planeja doar esperma ou ser pai de uma criança dentro de 3 meses após receber o medicamento do estudo.
21. O sujeito tem qualquer condição que o torne, na opinião do Investigador ou Patrocinador, inadequado para o estudo, ou que, na opinião do Investigador, provavelmente não concluirá o estudo por qualquer motivo.

Uma repetição das avaliações laboratoriais pode ser realizada na triagem e no check-in, a critério do Investigador.