RESPIRARE – Wirksamkeit und Sicherheit von Cudetaxestat bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

Alter

1. Mindestens 40 bis einschließlich 85 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).

   Art des Subjekts und Krankheitsmerkmale

2. Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gemäß der Definition der ATS/ERS/JRS/ALAT-Richtlinien.
3. IPF-Diagnose innerhalb der letzten 7 Jahre, wobei Beginn definiert ist als das Datum der ersten aufgezeichneten Diagnose von IPF durch HRCT und/oder chirurgische Biopsie oder andere geeignete Gewebeprobe (z. B. Kryobiopsie) in der Krankengeschichte.
4. Interstitielle Lungenfibrose, definiert durch HRCT-Scan beim Screening, mit Nachweis von ≥ 10 % bis < 50 % parenchymaler Fibrose (Retikulation) und < 25 % Wabenbildung in der gesamten Lunge. HINWEIS: HRCT-Scans werden vor der Randomisierung vom Prüfarzt lokal beurteilt. Wenn ein aktueller HRCT-Scan (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) verfügbar ist, kann dieser für Screening-Zwecke verwendet werden.
5. Beobachtete Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (FVCpp)-Wert > 45 % und < 95 % beim Screening und Tag 1 (vor Randomisierung).

6. Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) in Prozent vorhergesagt und korrigiert durch Hämoglobin (Hb)-Wert ≥25 % und ≤90 % beim Screening (lokal bestimmt). Wenn ein DLCO innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening verfügbar ist, kann es für Screening-Zwecke verwendet werden. HINWEIS: Sowohl der FVC- als auch der DLCO-Test müssen repräsentativ für die zugrunde liegende IPF-Erkrankung sein (d. h. ohne ein akutes respiratorisches Ereignis [z. B. Lungeninfektion, Erkältung]) oder andere Ereignisse durchgeführt worden sein, von denen bekannt ist, dass sie den Lungenfunktionstest (PFT) beeinflussen ) Ergebnisse (z. B. gebrochene Rippe, Brustschmerzen, andere).

   Verhütungsbezogene Verhütungsmittel Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

7. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnern müssen Kondome verwenden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich derer <1 Jahr nach der Menopause) müssen während der Durchführung der Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) anwenden 30 Tage nach der letzten IP-Dosis (Männer nur während IP-Exposition).

   Nicht gebärfähige Frauen sind definiert als:

   1. Frauen nach der Menopause (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache); bei Frauen unter 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden; ODER
   2. mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten; ODER
   3. eine angeborene oder erworbene Erkrankung haben, die eine Schwangerschaft verhindert. Einverständniserklärung
8. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Sonstiges
9. Die Behandlung mit zugelassener IPF-Hintergrundtherapie wie Nintedanib oder Pirfenidon ist zulässig, solange die Probanden mindestens 12 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfprodukts und während des gesamten Behandlungszeitraums eine stabile Dosis erhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht randomisiert in die Studie aufgenommen werden:

Krankheiten

1. Nachweis einer signifikanten obstruktiven Lungenerkrankung durch eines der folgenden Kriterien: (1) Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)/FVC-Verhältnis < 0,70 oder (2) Ausmaß des Emphysems größer als das Ausmaß der Fibrose im HRCT. HINWEIS: Dies erfordert eine Bestätigung durch den Prüfer vor der Randomisierung.
2. Andere interstitielle Lungenerkrankung (ILD) als IPF, einschließlich, aber nicht beschränkt auf alle anderen Arten von idiopathischen interstitiellen Pneumonien; Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber fibrogenen Stoffen oder anderen Umweltgiften oder Arzneimitteln; andere Arten von berufsbedingten Lungenerkrankungen; granulomatöse Lungenerkrankungen; Lungengefäßerkrankungen; systemische Erkrankungen, einschließlich Vaskulitis, Infektionskrankheiten und Bindegewebserkrankungen. Bei unsicherer Diagnose sollten serologische Tests und/oder Überprüfungen durch ein multidisziplinäres Team durchgeführt werden, um die Diagnose von IPF im Vergleich zu anderen ILD-Typen zu bestätigen.
3. Anhaltende Verbesserung des Schweregrades der IPF während der 12 Monate vor dem Screening, basierend auf Veränderungen der FVC-, DLCO- und/oder HRCT-Scans des Brustkorbs.
4. Vorgeschichte anderer Arten von Atemwegserkrankungen, einschließlich Erkrankungen oder Störungen der Atemwege, des Lungenparenchyms, des Pleuraraums, des Mediastinums, des Zwerchfells oder der Brustwand, die nach Ansicht des Ermittlers den primären Protokollendpunkt beeinflussen oder anderweitig die Teilnahme des Probanden ausschließen würden in der Studie.
5. Vorgeschichte von Leberfunktionsstörungen, einschließlich Patienten mit mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Beeinträchtigung oder Gerinnungsstörung.
6. Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt/Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate) oder logistische Herausforderungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen.
7. Schlecht kontrollierte chronische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse 3 oder höher); klinische Diagnose von Cor pulmonale, die eine spezifische Behandlung erfordert; oder schwere pulmonale arterielle Hypertonie, die eine spezielle Behandlung erfordert, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen würde.
8. Anhaltende akute IPF-Exazerbation oder Verdacht auf einen solchen Prozess während des Screenings oder der Randomisierung, einschließlich Krankenhausaufenthalt aufgrund einer akuten IPF-Exazerbation innerhalb von 4 Wochen vor oder während des Screenings.
9. Hohe Wahrscheinlichkeit einer Lungentransplantation (nach Meinung des Prüfarztes) innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1.
10. Körpergewicht unter 40 kg (88,18 lb) oder Anorexie.
11. Jeder Zustand (außer IPF), der wahrscheinlich innerhalb des nächsten Jahres zum Tod des Probanden führen wird.
12. Jedwede aktuelle bösartige Erkrankung (dazu gehört nicht lokalisierter Krebs wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut). Jegliche bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, die innerhalb des nächsten Jahres wahrscheinlich zum Tod führt oder einen erheblichen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert.
13. Der Prüfer beurteilt, dass der Proband aus irgendeinem Grund nicht in der Lage sein wird, vollständig an der Studie teilzunehmen und sie abzuschließen, einschließlich der Unfähigkeit, die Studienverfahren und -behandlungen, Sucht oder andere relevante medizinische oder psychiatrische Bedingungen einzuhalten.

14. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.

    Diagnostische Bewertungen

15. Folgende Laborparameter sind ausgeschlossen:

    1. Hb <10 g/dl (100 g/l)
    2. Weiße Blutkörperchen (WBC) <3000/μl (<3000/mm3)
    3. Thrombozytenzahl <70.000/μl (<70.000/mm3)
    4. Serumkreatinin ≥1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/m/1,73 oder Anzeichen einer akuten Nierenschädigung
    6. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN
    7. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) im Serum ≥2 x ULN oder alkalische Phosphatase im Serum ≥2 x ULN.

    Ausgeschlossene Therapien

16. Tägliche Anwendung von Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5)-Hemmern (z. B. Sildenafil, Tadalafil), außer zur Behandlung von schwerer pulmonalarterieller Hypertonie

17. Die Anwendung von Therapeutika mit starken Inhibitoren und starken Induktoren von CYP3A4 oder CYP2C8 [z. B. Rifampicin, Ketoconazol, Phenytoin, Ritonavir, Makrolid-Antibiotika (z. B. Telithromycin) und Carbamazepin] ist ebenfalls verboten.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

18. Frühere Exposition gegenüber Cudetaxestat

19. Verwendung von Prüfpräparaten oder nicht zugelassenen Therapien oder Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem neuen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten Screening-Besuch.

    Andere Ausschlüsse

20. Vorgeschichte einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf Cudetaxestat oder einen Bestandteil des sonstigen Bestandteils.
21. Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber Nintedanib oder Pirfenidon (z. B. arterielle thromboembolische Erkrankung, Blutungen, Proteinurie oder Lichtempfindlichkeit)
22. Rauchen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening und/oder keine Bereitschaft, das Rauchen während der gesamten Studie zu vermeiden