RESPIRARE - Efficacia e sicurezza di Cudetaxestat in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti requisiti:

Età

1. Almeno da 40 a 85 anni, inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

   Tipo di soggetto e caratteristiche della malattia

2. Diagnosi di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) come definita dalle linee guida ATS/ERS/JRS/ALAT.
3. Diagnosi di IPF negli ultimi 7 anni, con insorgenza definita come la data della prima diagnosi registrata di IPF mediante HRCT e/o biopsia chirurgica o altro campione di tessuto appropriato (ad es. criobiopsia) nell'anamnesi.
4. Fibrosi polmonare interstiziale definita dalla scansione HRCT allo screening, con evidenza di fibrosi parenchimale da ≥10% a <50% (reticolazione) e <25% a nido d'ape, all'interno dell'intero polmone. NOTA: le scansioni HRCT saranno valutate localmente dallo sperimentatore prima della randomizzazione. Se è disponibile una scansione HRCT recente (entro 3 mesi prima dello screening), può essere utilizzata a scopo di screening.
5. Valore del tempo osservato alla progressione della malattia (FVCpp) >45% e <95% allo screening e al giorno 1 (prima della randomizzazione).

6. Capacità di diffusione dei polmoni per la percentuale di monossido di carbonio (DLCO) prevista e corretta dal valore di emoglobina (Hb) ≥25% e ≤90% allo Screening (determinato localmente). Se un DLCO è disponibile entro 3 mesi prima dello screening, può essere utilizzato per scopi di screening. NOTA: entrambi i test FVC e DLCO devono essere rappresentativi della malattia di base dell'IPF (ovvero, sono stati ottenuti in assenza di un evento respiratorio acuto [ad esempio, infezione polmonare, raffreddore]) o altri eventi che notoriamente influenzano il test di funzionalità polmonare (PFT ) risultati (ad es. costola rotta, dolore toracico, altro).

   Correlati alla contraccezione L'uso della contraccezione da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

7. I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare il preservativo e i soggetti di sesso femminile in età fertile (compresi quelli in postmenopausa <1 anno) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo la raccomandazione del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) durante la conduzione dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di IP (maschi solo durante l'esposizione a IP).

   Le donne non in età fertile sono definite come:

   1. Donne in post-menopausa (definite come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa); nelle donne di età < 45 anni, un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva; O
   2. - Hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening; O
   3. Avere una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza. Consenso informato
8. In grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo Altro
9. Il trattamento con una terapia IPF di base approvata come nintedanib o pirfenidone sarà consentito a condizione che i soggetti ricevano una dose stabile per almeno 12 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e per tutto il periodo di trattamento.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non possono essere randomizzati nello studio:

Condizioni mediche

1. Evidenza di malattia polmonare ostruttiva significativa in base a uno dei seguenti criteri: (1) rapporto volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/FVC <0,70 o (2) estensione dell'enfisema maggiore dell'estensione della fibrosi alla HRCT. NOTA: Ciò richiede la conferma da parte dell'investigatore prima della randomizzazione.
2. Malattia polmonare interstiziale (ILD) diversa dall'IPF, inclusa ma non limitata a qualsiasi altro tipo di polmonite interstiziale idiopatica; malattie polmonari legate all'esposizione ad agenti fibrogenici o altre tossine o farmaci ambientali; altri tipi di malattie polmonari professionali; malattie polmonari granulomatose; malattie vascolari polmonari; malattie sistemiche, tra cui vasculite, malattie infettive e malattie del tessuto connettivo. In caso di diagnosi incerta, devono essere eseguiti test sierologici e/o revisioni da parte di un team multidisciplinare per confermare la diagnosi di IPF rispetto ad altri tipi di ILD.
3. Miglioramento sostenuto della gravità dell'IPF durante i 12 mesi precedenti lo screening, in base ai cambiamenti nelle scansioni FVC, DLCO e/o HRCT del torace.
4. Storia di altri tipi di malattie respiratorie, comprese malattie o disturbi delle vie aeree, parenchima polmonare, spazio pleurico, mediastino, diaframma o parete toracica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, avrebbero un impatto sull'endpoint primario del protocollo o altrimenti precluderebbero la partecipazione del soggetto nello studio.
5. Anamnesi di disfunzione epatica inclusi pazienti con compromissione moderata (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C) o disturbi della coagulazione.
6. Condizioni mediche (ad esempio, infarto del miocardio/ictus negli ultimi 6 mesi) o problemi logistici che, a parere dello sperimentatore, precludono l'adeguata partecipazione del soggetto allo studio.
7. Insufficienza cardiaca cronica scarsamente controllata (New York Heart Association Classe 3 o superiore); diagnosi clinica di cuore polmonare che richiede un trattamento specifico; o grave ipertensione arteriosa polmonare che richieda un trattamento specifico che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio.
8. Esacerbazione acuta di IPF in corso o sospetto di tale processo durante lo screening o la randomizzazione, incluso il ricovero in ospedale dovuto a esacerbazione acuta di IPF nelle 4 settimane precedenti o durante lo screening.
9. Elevata probabilità di trapianto di polmone (secondo l'opinione dello sperimentatore) entro 6 mesi dopo il giorno 1.
10. Peso corporeo inferiore a 40 kg (88,18 libbre) o anoressia.
11. Qualsiasi condizione (diversa dall'IPF) che potrebbe provocare la morte del soggetto entro il prossimo anno.
12. Qualsiasi tumore maligno attuale (questo non include il cancro localizzato come il carcinoma a cellule basali o squamose della pelle). Qualsiasi storia di tumore maligno che potrebbe provocare la morte o richiedere un intervento medico o chirurgico significativo entro il prossimo anno.
13. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto non sarà in grado di partecipare pienamente allo studio e completarlo per qualsiasi motivo, inclusa l'incapacità di rispettare le procedure e il trattamento dello studio, la dipendenza o qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica rilevante.

14. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.

    Valutazioni diagnostiche

15. Sono esclusi i seguenti parametri di laboratorio:

    1. Hb <10 g/dL (100 g/L)
    2. Globuli bianchi (WBC) <3000/μL (<3000/mm3)
    3. Conta piastrinica <70.000/μL (<70.000/mm3)
    4. Creatinina sierica ≥1,5 x limite superiore della norma (ULN)
    5. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/m/1,73 o evidenza di danno renale acuto
    6. Bilirubina totale sierica >1,5 x ULN
    7. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥2 x ULN o fosfatasi alcalina sierica ≥2 x ULN.

    Terapie escluse

16. Uso quotidiano di farmaci inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) (ad es. sildenafil, tadalafil) ad eccezione del trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare grave

17. È inoltre vietato l'uso di qualsiasi terapia con forti inibitori e forti induttori di CYP3A4 o CYP2C8 [ad es. rifampicina, ketoconazolo, fenitoina, ritonavir, antibiotici macrolidi (ad es. telitromicina) e carbamazepina].

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

18. Precedente esposizione a cudetaxestat

19. Uso di farmaci sperimentali o terapie non approvate o partecipazione a uno studio clinico con un nuovo farmaco sperimentale, entro 30 giorni prima della prima visita di screening.

    Altre esclusioni

20. Storia di reazione allergica o anafilattica a cudetaxestat o a qualsiasi componente dell'eccipiente.
21. Anamnesi di intolleranza a nintedanib o pirfenidone (ad es. malattia tromboembolica arteriosa, sanguinamento, proteinuria o fotosensibilità)
22. Fumare entro 3 mesi dallo screening e/o non voler evitare di fumare durante lo studio