RESPIRARE - Eficácia e Segurança do Cudetaxestat em Pacientes com Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para a participação neste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes:

Idade

1. Idade mínima de 40 a 85 anos, inclusive, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

   Tipo de Sujeito e Características da Doença

2. Diagnóstico de Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) conforme definido pelas diretrizes ATS/ERS/JRS/ALAT.
3. Diagnóstico de FPI nos últimos 7 anos, com início definido como a data do primeiro diagnóstico registrado de FPI por TCAR e/ou biópsia cirúrgica ou outra amostra de tecido apropriada (por exemplo, criobiópsia) no histórico médico.
4. Fibrose pulmonar intersticial definida pela TCAR na triagem, com evidência de ≥10% a <50% de fibrose parenquimatosa (reticulação) e <25% faveolamento, em todo o pulmão. NOTA: As varreduras de TCAR serão avaliadas localmente pelo investigador antes da randomização. Se uma TCAR recente (até 3 meses antes da triagem) estiver disponível, ela pode ser utilizada para fins de triagem.
5. Valor de tempo observado até a progressão da doença (FVCpp) >45% e <95% na triagem e no dia 1 (antes da randomização).

6. Capacidade de difusão dos pulmões para o percentual de monóxido de carbono (DLCO) previsto e corrigido pelo valor de hemoglobina (Hb) ≥25% e ≤90% na triagem (determinado localmente). Se um DLCO estiver disponível dentro de 3 meses antes da triagem, ele poderá ser utilizado para fins de triagem. OBSERVAÇÃO: Os testes de FVC e DLCO devem ser representativos da doença subjacente da FPI (ou seja, foram obtidos na ausência de um evento respiratório agudo [por exemplo, infecção pulmonar, resfriado]) ou outros eventos que sabidamente afetam o teste de função pulmonar (PFT ) resultados (por exemplo, costela quebrada, dor no peito, outros).

   O uso de contraceptivos relacionados à contracepção por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

7. Indivíduos do sexo masculino com parceiros em potencial para engravidar devem usar preservativo e indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (incluindo aqueles com menos de 1 ano de pós-menopausa) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz de acordo com a recomendação do Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) durante a condução do estudo e para 30 dias após a última dose de IP (homens apenas durante a exposição ao IP).

   As mulheres que não têm potencial para engravidar são definidas como:

   1. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa); em mulheres < 45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; OU
   2. Ter feito histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral de trompas, pelo menos 6 semanas antes da triagem; OU
   3. Ter uma condição congênita ou adquirida que impeça a gravidez. Consentimento Informado
8. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclua o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo Outros
9. O tratamento com terapia IPF de base aprovada, como nintedanibe ou pirfenidona, será permitido desde que os indivíduos estejam em uma dose estável por pelo menos 12 semanas antes da primeira dose do produto experimental e durante todo o período de tratamento.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para serem randomizados no estudo:

Condições médicas

1. Evidência de doença pulmonar obstrutiva significativa por qualquer um dos seguintes critérios: (1) relação volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)/CVF) <0,70 ou (2) extensão do enfisema maior que a extensão da fibrose na TCAR. NOTA: Isso requer confirmação pelo investigador antes da randomização.
2. Doença pulmonar intersticial (DPI) diferente da FPI, incluindo, entre outros, qualquer um dos outros tipos de pneumonias intersticiais idiopáticas; doenças pulmonares relacionadas à exposição a agentes fibrogênicos ou outras toxinas ou drogas ambientais; outros tipos de doenças pulmonares ocupacionais; doenças pulmonares granulomatosas; doenças vasculares pulmonares; doenças sistêmicas, incluindo vasculite, doenças infecciosas e doenças do tecido conjuntivo. Em casos de diagnóstico incerto, testes sorológicos e/ou revisão por equipe multidisciplinar devem ser realizados para confirmar o diagnóstico de FPI versus outros tipos de DPI.
3. Melhora sustentada na gravidade da FPI durante os 12 meses anteriores à triagem, com base nas alterações na CVF, DLCO e/ou TCAR do tórax.
4. Histórico de outros tipos de doenças respiratórias, incluindo doenças ou distúrbios das vias aéreas, parênquima pulmonar, espaço pleural, mediastino, diafragma ou parede torácica que, na opinião do investigador, impactariam o desfecho primário do protocolo ou impediriam a participação do sujeito no estudo.
5. Histórico de disfunção hepática, incluindo pacientes com comprometimento moderado (Child Pugh B) ou grave (Child Pugh C) ou coagulação desordenada.
6. Condições médicas (por exemplo, infarto do miocárdio/derrame nos últimos 6 meses) ou desafios logísticos que, na opinião do investigador, impedem a participação adequada do sujeito no estudo.
7. Insuficiência cardíaca crônica mal controlada (Classe 3 ou superior da New York Heart Association); diagnóstico clínico de cor pulmonale com necessidade de tratamento específico; ou hipertensão arterial pulmonar grave requerendo tratamento específico que, na opinião do investigador, impossibilitaria a participação do sujeito no estudo.
8. Exacerbação aguda contínua de FPI ou suspeita de tal processo durante a triagem ou randomização, incluindo hospitalização devido à exacerbação aguda de FPI dentro de 4 semanas antes ou durante a triagem.
9. Alta probabilidade de transplante de pulmão (na opinião do Investigador) dentro de 6 meses após o Dia 1.
10. Peso corporal inferior a 40 kg (88,18 lb) ou anorexia.
11. Qualquer condição (que não seja FPI) que provavelmente resultará na morte do indivíduo no próximo ano.
12. Qualquer malignidade atual (isso não inclui câncer localizado, como carcinoma de células basais ou escamosas da pele). Qualquer história de malignidade que possa resultar em mortalidade ou requerer intervenção médica ou cirúrgica significativa no próximo ano.
13. O investigador julga que o sujeito será incapaz de participar totalmente do estudo e completá-lo por qualquer motivo, incluindo incapacidade de cumprir os procedimentos e tratamento do estudo, vício ou qualquer outra condição médica ou psiquiátrica relevante.

14. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.

    Avaliações diagnósticas

15. Os seguintes parâmetros laboratoriais são excluídos:

    1. Hb <10 g/dL (100 g/L)
    2. Glóbulos brancos (WBC) <3000/μL (<3000/mm3)
    3. Contagem de plaquetas <70.000/μL (<70.000/mm3)
    4. Creatinina sérica ≥1,5 x limite superior do normal (ULN)
    5. Taxa de filtração glomerular (TFG) < 60ml/m/1,73 ou evidência de lesão renal aguda
    6. Bilirrubina total sérica >1,5 x LSN
    7. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥2 x LSN, ou fosfatase alcalina sérica ≥2 x LSN.

    Terapias Excluídas

16. Uso diário de medicamentos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) (por exemplo, sildenafil, tadalafil), exceto para tratamento de hipertensão arterial pulmonar grave

17. O uso de qualquer terapêutico com inibidores fortes e indutores fortes de CYP3A4 ou CYP2C8 [por exemplo, rifampicina, cetoconazol, fenitoína, ritonavir, antibióticos macrólidos (por exemplo, telitromicina) e carbamazepina] também é proibido.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

18. Exposição anterior ao cutaxestat

19. Uso de quaisquer medicamentos em investigação ou terapias não aprovadas, ou participação em um estudo clínico com um novo medicamento em investigação, dentro de 30 dias antes da primeira visita de triagem.

    Outras exclusões

20. História de reação alérgica ou anafilática ao cudetaxestat ou a qualquer componente do excipiente.
21. História de intolerância a nintedanibe ou pirfenidona (por exemplo, doença tromboembólica arterial, sangramento, proteinúria ou fotossensibilidade)
22. Fumar dentro de 3 meses após a triagem e/ou não querer evitar fumar durante o estudo