Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AK3280 bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose

Einschlusskriterien:

• 1. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie die Einverständniserklärung unterzeichnen.

  2. Patienten, die verstehen, wie wichtig es ist, die Studienmedikationsvorschriften einzuhalten und alle Beurteilungen während des gesamten Studienprozesses rechtzeitig abzuschließen, und sich bereit erklären, die Protokollbestimmungen strikt einzuhalten, einschließlich der Einschränkungen für Begleitmedikation während des Studienprozesses.

  3. Patienten im Alter von ≥40 Jahren und ≤80 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme. 4. Patienten, bei denen innerhalb von fünf Jahren vor dem Screening (aber mindestens 6 Monate vor der ersten Medikation) IPF diagnostiziert wurde und die die Standards der neuesten American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/) erfüllen. (JRS/ALAT) 2018-Richtlinien. Die Diagnose einer IPF muss im Rahmen der Screening-Beurteilung erneut bestätigt werden.

  5. Patienten, die die zentrale HRCT-Bewertung während des Screening-Zeitraums abgeschlossen haben oder die zentrale HRCT-Bewertung innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening abgeschlossen haben, um die Diagnose von IPF zu bestätigen. Wenn der Patient keine pulmonalchirurgische Biopsiepathologie liefern kann, muss das HRCT-Bild einer üblichen interstitiellen Pneumonie entsprechen, um die Diagnose einer IPF zu bestätigen. Patienten, bei denen im Rahmen der Erstdiagnose eine pulmonalchirurgische Biopsie durchgeführt wurde, müssen ihre pathologischen Schnitte zur zentralen Überprüfung und Beurteilung einreichen.

  6. Patienten, die Pirfenidon oder Nintedanib nicht vertragen und nicht länger als 8 aufeinanderfolgende Wochen eine regelmäßige Behandlung mit Nintedanib oder Pirfenidon erhalten haben, oder Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht für eine Behandlung mit Pirfenidon oder Nintedanib geeignet sind, oder Patienten, die die Einnahme von Pirfenidon ablehnen oder Nintedanib-Behandlung.

  7. Patienten mit %FVC zwischen 50 % und 90 % (einschließlich) beim Screening und Hämoglobin-korrigiertem %DLco zwischen 30 % und 90 % (einschließlich).

  8. Patienten mit relativ stabiler grundlegender Lungenfunktion, die sich durch einen relativen Unterschied von <10 % in den FVC-Werten am Screening-Tag und am Tag vor der Verabreichung manifestiert. Die Berechnungsformel lautet: (FVC-Wert (L) beim Screening – FVC-Wert (L) einen Tag vor der Verabreichung) )/(FVC-Wert (L) beim Screening )× 100 % Und Patienten, bei denen keine anderen klinisch signifikanten akuten IPF-Exazerbationen vorliegen von den Prüfärzten am Screening-Tag und am Tag vor der Verabreichung festgelegt.

  9. Patienten, deren 6MWT-Distanz ≥100 m ohne Hilfsunterstützung beträgt.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten, die an einer interstitiellen Pneumonie anderer bekannter Ursachen leiden.

  2. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Lungentransplantation planen.

  3. Patienten, die neben IPF auch an anderen klinisch bedeutsamen Lungenerkrankungen (wie Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung usw.) leiden.

  4. Patienten, die an einer anderen Krankheit als IPF leiden und deren Lebenserwartung weniger als 12 Monate beträgt; oder Patienten, die eine langfristige medizinische Versorgung benötigen oder über eine eingeschränkte Fähigkeit zur Selbstversorgung verfügen, oder der Prüfer glaubt, dass dies die Teilnahme des Patienten am Abschluss dieser klinischen Studie oder den Abschluss studienbezogener Untersuchungen beeinträchtigen oder Sicherheitsbewertungen oder Wirksamkeit beeinträchtigen könnte Einschätzungen.

  5. Patienten mit Anzeichen oder klinisch signifikanten negativen körperlichen Zuständen oder abnormalen Untersuchungen (körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, EKG- oder Labortestanomalien usw.), von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Patientensicherheit oder die Endpunktbewertungen der Studie beeinträchtigen könnten.

  6. Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1)/FVC-Verhältnis <0,7 nach dem Einsatz von Bronchodilatatoren beim Screening.

  7. Patienten mit einem positiven Bronchodilatationstest, der sich in einem Anstieg des FEV1 um ≥ 12 % und einem absoluten Anstieg des FEV1 um ≥ 200 ml nach der Anwendung von Bronchodilatatoren äußerte.

  8. Patienten mit einer Sauerstoffsättigung des peripheren kapillären Blutes (SpO2) in Ruhe <88 %.

  9. Patienten, die an einer klinisch diagnostizierten Bindegewebserkrankung leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sklerodermie, Polymyositis/Dermatomyositis, systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis.

  10. Patienten mit Herzfunktionsklassifizierung der Klasse III-IV der New York Heart Association (NYHA).

  11. Niereninsuffizienz oder eine Nierenschädigung in der Vorgeschichte; oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel; oder Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordern.

  12. Patienten mit Diabetes, der zum Zeitpunkt des Screenings nicht stabil kontrolliert ist (glykiertes Hämoglobin [HbA1c] > 10 %).

  13. Patienten, die aufgrund einer akuten Verschlimmerung der IPF innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screeningzeitraums ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

  14. Patienten, die derzeit an bösartigen Tumoren leiden oder bei denen festgestellt wurde, dass sie möglicherweise bösartige Tumoren haben (außer bei lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ).

  15. Lokale oder systemische Infektion, die Folgendes erfordert: i. Krankenhausaufenthalt für ≥24 Stunden innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums ii. Verwendung von Antibiotika (intravenös, intramuskulär, oral oder inhalativ) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screeningzeitraums

  16. Akute Phase einer schweren Lungeninfektion

  17. Aktive Tuberkulose, die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening behandelt werden muss

  18. Patienten mit bekannter Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV-Infektion

  19. Patienten mit akuter oder chronischer Hepatitis oder Patienten mit bekannter Leberzirrhose

  20. Einer der folgenden Umstände: i. Aspartataminotransferase (AST) ≥ 2 × Obergrenze des Normalwerts ii. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2 × Obergrenze des Normalwerts iii. Alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2 × Obergrenze des Normalwerts iv. Gesamtbilirubin ≥1,5 × Obergrenze des Normalwerts v. Schwere Leberschädigung oder Lebererkrankung im Endstadium

  21. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine der folgenden chronischen Behandlungen erhalten haben: i. Immunsuppressive oder immunmodulatorische Therapie (wie Azathioprin, Cyclosporin A, Cyclophosphamid, D-Penicillamin, Interferon, Tumornekrosefaktor-α-Antagonist) ii. Zytostatika (wie Colchicin) iii. Pirfenidon iv. Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Nintedanib) v. Behandlung von pulmonaler Hypertonie (wie Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren, Riociguat, Prostacyclin oder Prostacyclin-Analoga) vi. N-Acetylcystin vii. Anderes Prüfpräparat viii. Alle nicht zugelassenen Medikamente zur Behandlung von IPF, wie Interferon-γ, Penicillamin, Cyclosporin und Mycophenolat

  22. Patienten, die eine standardisierte Kortikosteroidbehandlung erhalten haben (orale Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag sind akzeptabel) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screeningzeitraums oder die diese Behandlung während des Studienzeitraums benötigen.

  23. Patienten, die P-Glykoprotein-Inhibitoren oder die Substrate der Transporter OAT1 (Organic Anion Transporter 1), OAT3 (Organic Anion Transporter 3), OCT2 (Organic Cation Transporter 2), MATE2-K (Multidrug and Toxine Extrusion 2-K) verwendet haben ） und MATE1 (Multidrug and Toxine Extrusion 1), mit einem Zeitintervall von der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament von weniger als fünf Halbwertszeiten der oben genannten Medikamente.

  24. Patienten mit Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch in der Vorgeschichte, der nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme des Patienten an dieser Studie schädigen oder beeinträchtigen kann.

  25. Patienten mit bekannten oder vermuteten Magengeschwüren oder Patienten mit Lähmung, Ösophagusstenose oder Schwierigkeiten beim Schlucken von Medikamenten.

  26. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening geraucht haben oder nicht bereit sind, während des Studienzeitraums mit dem Rauchen aufzuhören.

  27. Patienten, deren 12-Kanal-EKG-Ergebnisse beim Screening ein QTcF-Intervall (QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel) > 450 ms bei Männern und ein QTcF-Intervall > 460 ms bei Frauen zeigen; oder Patienten mit einer familiären oder persönlichen Vorgeschichte eines QT-Intervall-Verlängerungssyndroms.

  28. Schwangere oder stillende Frauen.

  29. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während des Studienzeitraums oder mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden für Patientinnen gehören:

1. Völlige Abstinenz
2. Sterilisationsoperation bei Frauen (bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie, totale Hysterektomie oder Tubenligatur) mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung.
3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollten die männlichen Partner, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, ihre einzigen Partner sein.
4. Verwendung oraler Kontrazeptiva (Östrogen und Progesteron) und weibliche Patienten sollten die gleichen Kontrazeptiva mindestens 3 Monate lang kontinuierlich angewendet haben, bevor sie das Studienmedikament erhalten.
5. Injektion oder Implantation einer hormonellen Empfängnisverhütung oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit ähnlicher Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), wie z. B. ein hormoneller Vaginalring oder eine transdermale hormonelle Empfängnisverhütung.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden für männliche Patienten gehören:

1. Vasektomie (eine Aufzeichnung nach der Vasektomie beweist, dass sich in der Ejakulation keine Spermien befinden).
2. Sex mit einer fruchtbaren Frau, die die oben genannten hochwirksamen Verhütungsmethoden anwendet.