Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti AK3280 u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pacienti, kteří před účastí ve studii podepíší formulář informovaného souhlasu.

  2. Pacienti, kteří chápou důležitost dodržování předpisů o medikaci ve studii a včasného dokončení všech hodnocení během celého procesu studie a souhlasí s tím, že budou přísně dodržovat nařízení protokolu, včetně omezení souběžné medikace během procesu studie.

  3. Pacienti ve věku ≥40 let a ≤80 let v době zařazení. 4. Pacienti s diagnózou IPF do pěti let před screeningem (ale alespoň 6 měsíců před první medikací), kteří splňují standardy nejnovější Americké hrudní společnosti/Evropské respirační společnosti/Japonské respirační společnosti/Latinskoamerické hrudní asociace (ATS/ERS/ pokyny JRS/ALAT) 2018. Diagnózu IPF je třeba znovu potvrdit během screeningového vyšetření.

  5. Pacienti, kteří dokončili centrální hodnocení HRCT během období screeningu nebo dokončili centrální hodnocení HRCT během 12 měsíců před screeningem k potvrzení diagnózy IPF. Pokud pacient není schopen poskytnout patologii plicní chirurgické biopsie, musí HRCT obraz odpovídat obvyklé intersticiální pneumonii, aby se potvrdila diagnóza IPF. Pacienti, kteří podstoupili plicní chirurgickou biopsii jako součást počáteční diagnózy, musí předložit své patologické řezy k centrální kontrole a posouzení.

  6. Pacienti, kteří netolerují pirfenidon nebo nintedanib a dostávali ne více než 8 po sobě jdoucích týdnů pravidelné léčby nintedanibem nebo pirfenidonem, nebo pacienti, kteří podle zkoušejícího nejsou vhodní k léčbě pirfenidonem nebo nintedanibem, nebo pacienti, kteří odmítají dostávat pirfenidon nebo léčba nintedanibem.

  7. Pacienti s %FVC mezi 50 % a 90 % (včetně) při screeningu a % DLco korigovaným na hemoglobin mezi 30 % a 90 % (včetně).

  8. Pacienti s relativně stabilní základní plicní funkcí, projevující se <10% relativním rozdílem hodnot FVC v den screeningu a den před podáním. Výpočtový vzorec je: (hodnota FVC (L) při screeningu - hodnota FVC (L) jeden den před podáním) )/(hodnota FVC (L) při screeningu )× 100 % A pacienti, kteří nemají žádné jiné klinicky významné akutní exacerbace IPF stanoveno výzkumníky v den screeningu a den před podáním.

  9. Pacienti, jejichž vzdálenost 6MWT je ≥100 m bez pomocné podpory.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti trpící intersticiální pneumonií z jiných známých příčin.

  2. Pacienti, kteří plánují podstoupit transplantaci plic do 6 měsíců po screeningu.

  3. Pacienti trpící kromě IPF dalšími klinicky významnými plicními chorobami (jako je astma, chronická obstrukční plicní nemoc atd.).

  4. Pacienti trpící jakýmkoli onemocněním, jejichž očekávaná délka života je kratší než 12 měsíců, kromě IPF; nebo pacientů vyžadujících dlouhodobou lékařskou péči nebo s omezenou schopností sebeobsluhy, nebo se zkoušející domnívá, že to může ovlivnit účast pacienta na dokončení této klinické studie nebo dokončení vyšetření souvisejících se studií nebo ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnocení.

  5. Pacienti, kteří mají jakýkoli důkaz nebo klinicky významný nepříznivý fyzický stav nebo abnormální vyšetření (fyzické vyšetření, vitální funkce, abnormality EKG nebo laboratorních testů atd.), o nichž se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo hodnocení koncového bodu studie.

  6. Pacienti s usilovným výdechovým objemem v první sekundě (FEV1)/FVC poměr <0,7 po použití bronchodilatancií při screeningu.

  7. Pacienti s pozitivním bronchodilatačním testem, projevujícím se zvýšením FEV1 o ≥ 12 % a absolutním zvýšením hodnoty FEV1 o ≥ 200 ml po použití bronchodilatancií.

  8. Pacienti se saturací periferní kapilární krve kyslíkem (SpO2) v klidu < 88 %.

  9. Pacienti trpící jakýmkoli klinicky diagnostikovaným onemocněním pojivové tkáně, včetně, aniž by byl výčet omezující, sklerodermie, polymyositidy/dermatomyositidy, systémového lupus erythematodes a revmatoidní artritidy.

  10. Pacienti s klasifikací srdeční funkce podle New York Heart Association (NYHA) třídy III-IV.

  11. Renální insuficience nebo anamnéza poškození ledvin; nebo clearance kreatininu <60 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce; nebo pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu.

  12. Pacienti s diabetem, který není v době screeningu stabilně kontrolován (glykovaný hemoglobin [HbA1c]> 10 %).

  13. Pacienti hospitalizovaní pro akutní exacerbaci IPF do 4 týdnů před screeningem nebo během screeningového období.

  14. Pacienti, kteří v současné době trpí zhoubnými nádory nebo u kterých bylo zjištěno, že mají zhoubné nádory (s výjimkou lokalizovaného bazaliomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ).

  15. Lokální nebo systémová infekce vyžadující: i. Hospitalizace po dobu ≥24 hodin během 4 týdnů před screeningem nebo během screeningového období ii. Užívání antibiotik (intravenózní, intramuskulární injekce, perorální nebo inhalační) během 4 týdnů před screeningem nebo během období screeningu

  16. Akutní fáze těžké plicní infekce

  17. Aktivní tuberkulóza vyžadující léčbu do 12 měsíců před screeningem

  18. Pacienti se známou imunodeficiencí, včetně, ale bez omezení, infekce HIV

  19. Pacienti s akutní nebo chronickou hepatitidou nebo pacienti se známou cirhózou jater

  20. Jakákoli z následujících okolností: i. Aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 2 × horní hranice normy ii. Alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2 × horní hranice normy iii. Alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 2 × horní hranice normy iv. Celkový bilirubin ≥1,5 × horní hranice normálu v. Těžké poškození jater nebo konečné stadium onemocnění jater

  21. Pacienti, kteří podstoupili kteroukoli z následujících chronických léčeb během 4 týdnů před randomizací nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší): i. Imunosupresivní nebo imunomodulační terapie (jako je azathioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid, D-penicilamin, interferon, antagonista tumor nekrotizujícího faktoru-α) ii. Cytotoxická léčiva (jako je kolchicin) iii. Pirfenidon iv. Inhibitory tyrosinkinázy (jako je nintedanib) v. Léčba plicní hypertenze (jako jsou antagonisté endotelinového receptoru, inhibitory fosfodiesterázy typu 5, riociguat, prostacyklin nebo analogy prostacyklinu) vi. N-acetylcystin vii. Jiný zkoumaný lék viii. Jakékoli neschválené léky pro léčbu IPF, jako je interferon-γ, penicilamin, cyklosporin a mykofenolát

  22. Pacienti, kteří dostávali standardizovanou léčbu kortikosteroidy (přijatelné jsou perorální kortikosteroidy ≤ 10 mg/den) během 4 týdnů před screeningem nebo během období screeningu nebo kteří tuto léčbu vyžadují během období studie.

  23. Pacienti, kteří užívali inhibitory P-glykoproteinu nebo substráty přenašečů OAT1 (přenašeč organického aniontu 1), OAT3 (přenašeč organického aniontu 3), OCT2 (přenašeč organického kationtu 2), MATE2-K (multiextruze a toxin 2-toxin a MATE1 (vytlačování více léčiv a toxinů 1), s časovým intervalem od první léčby studovaným léčivem méně než pět poločasů výše uvedených léčiv.

  24. Pacienti s anamnézou zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií, které podle zkoušejícího může poškodit nebo ovlivnit úplnou účast pacienta v této studii.

  25. Pacienti se známými nebo suspektními peptickými vředy nebo pacienti s obrnou, stenózou jícnu nebo potížemi s polykáním léků.

  26. Pacienti, kteří kouřili během 3 měsíců před screeningem nebo nejsou ochotni přestat kouřit během období studie.

  27. Pacienti, jejichž výsledky 12svodového EKG ukazují QTcF（interval QT korigovaný pomocí Fridericiina vzorce） interval > 450 ms u mužů a interval QTcF > 460 ms u žen při screeningu; nebo pacientů s rodinnou nebo osobní anamnézou syndromu prodloužení QT intervalu.

  28. Těhotné nebo kojící ženy.

  29. Ženy a muži ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat účinné metody antikoncepce během období studie nebo alespoň 3 měsíce po posledním podání hodnoceného léku.

Mezi vysoce účinné antikoncepční metody pro pacientky patří:

1. Úplná abstinence
2. Sterilizační operace žen (bilaterální ooforektomie s nebo bez hysterektomie, totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů) alespoň 6 týdnů před přijetím studijní léčby.
3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by muži, kteří podstoupili vazektomii, měli být jejich jedinými partnery.
4. Používání perorální antikoncepce (estrogen a progesteron) a pacientky by měly trvale používat stejnou antikoncepci po dobu nejméně 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
5. Injekce nebo implantace hormonální antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiné formy hormonální antikoncepce s podobnou účinností (míra selhání <1 %), jako je hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.

Mezi vysoce účinné antikoncepční metody pro mužské pacienty patří:

1. Vasektomie (záznam po vazektomii dokazuje, že v ejakulaci nejsou žádné spermie).
2. Pohlaví s plodnou ženou, která používá výše uvedené vysoce účinné antikoncepční metody.