Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'AK3280 nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica

Criterio di inclusione:

• 1. Pazienti che firmano il modulo di consenso informato prima di partecipare allo studio.

  2. Pazienti che comprendono l'importanza di rispettare i regolamenti sui farmaci dello studio e di completare tutte le valutazioni in tempo durante l'intero processo dello studio e accettano di rispettare rigorosamente i regolamenti del protocollo, comprese le restrizioni sui farmaci concomitanti durante il processo dello studio.

  3. Pazienti di età ≥40 anni e ≤80 anni al momento dell'arruolamento. 4. Pazienti con diagnosi di IPF entro cinque anni prima dello screening (ma almeno 6 mesi prima del primo trattamento) che soddisfano gli standard dell'ultima American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/ JRS/ALAT) linee guida 2018. La diagnosi di IPF deve essere riconfermata durante la valutazione di screening.

  5. Pazienti che hanno completato la valutazione centrale della revisione HRCT durante il periodo di screening o hanno completato la valutazione centrale HRCT entro 12 mesi prima dello screening per confermare la diagnosi di IPF. Se il paziente non è in grado di fornire la patologia della biopsia chirurgica polmonare, l'immagine HRCT deve essere conforme alla consueta polmonite interstiziale per confermare la diagnosi di IPF. I pazienti che sono stati sottoposti a biopsia chirurgica polmonare come parte della diagnosi iniziale devono presentare le loro sezioni patologiche per la revisione e la valutazione centrale.

  6. Pazienti che non possono tollerare pirfenidone o nintedanib e hanno ricevuto non più di 8 settimane consecutive di trattamento regolare con nintedanib o pirfenidone, o pazienti che, secondo lo sperimentatore, non sono idonei a ricevere il trattamento con pirfenidone o nintedanib, o pazienti che rifiutano di ricevere pirfenidone o trattamento con nintedanib.

  7. Pazienti con %FVC compresa tra il 50% e il 90% (incluso) allo screening e %DLco corretta per l'emoglobina compresa tra il 30% e il 90% (incluso).

  8. Pazienti con funzione polmonare di base relativamente stabile, manifestata da una differenza relativa <10% nei valori di FVC il giorno dello screening e il giorno prima della somministrazione. La formula di calcolo è: (Valore FVC (L) allo screening - Valore FVC (L) un giorno prima della somministrazione) )/(Valore FVC (L) allo screening)× 100% E pazienti che non hanno altre riacutizzazioni clinicamente significative di IPF determinato dagli investigatori il giorno dello screening e il giorno prima della somministrazione.

  9. Pazienti la cui distanza 6MWT è ≥100 m senza supporto ausiliario.

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti affetti da polmonite interstiziale di altre cause note.

  2. Pazienti che intendono sottoporsi a trapianto di polmone entro 6 mesi dallo screening.

  3. Pazienti affetti da altre malattie polmonari clinicamente significative (come asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ecc.) oltre all'IPF.

  4. Pazienti affetti da qualsiasi malattia la cui aspettativa di vita sia inferiore a 12 mesi diversa dalla IPF; o pazienti che necessitano di cure mediche a lungo termine, o con limitate capacità di auto-cura, o lo sperimentatore ritiene che possa influenzare la partecipazione del paziente al completamento di questo studio clinico, o il completamento degli esami correlati allo studio, o influenzare le valutazioni di sicurezza o efficacia valutazioni.

  5. Pazienti che presentano prove o condizioni fisiche avverse clinicamente significative o esami anomali (esame fisico, segni vitali, anomalie dell'ECG o dei test di laboratorio, ecc.) che lo sperimentatore ritiene possano influire sulla sicurezza del paziente o sulle valutazioni dell'endpoint dello studio.

  6. Pazienti con rapporto volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1)/FVC <0,7 dopo l'uso di broncodilatatori allo screening.

  7. Pazienti con un test di broncodilatazione positivo, manifestato come un aumento ≥ 12% del FEV1 e un aumento assoluto ≥200 mL del FEV1 dopo l'uso di broncodilatatori.

  8. Pazienti con saturazione di ossigeno nel sangue capillare periferico (SpO2) a riposo <88%.

  9. Pazienti affetti da qualsiasi malattia del tessuto connettivo diagnosticata clinicamente, inclusi ma non limitati a sclerodermia, polimiosite/dermatomiosite, lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide.

  10. Pazienti con classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) di Classe III-IV.

  11. Insufficienza renale o anamnesi di danno renale; o clearance della creatinina <60 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault; o pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono dialisi.

  12. Pazienti con diabete non stabilmente controllato al momento dello screening (emoglobina glicata [HbA1c]> 10%).

  13. Pazienti ospedalizzati a causa di esacerbazione acuta di IPF entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening.

  14. Pazienti attualmente affetti da tumori maligni o per i quali è stata valutata la possibilità di avere tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare localizzato della pelle o del cancro cervicale in situ).

  15. Infezione locale o sistemica che richieda: i. Ricovero ospedaliero per ≥24 ore entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening ii. Uso di antibiotici (iniezione endovenosa, intramuscolare, orale o inalazione) entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening

  16. Fase acuta di grave infezione polmonare

  17. Tubercolosi attiva che richiede trattamento entro 12 mesi prima dello screening

  18. Pazienti con immunodeficienza nota, inclusa ma non limitata all'infezione da HIV

  19. Pazienti con epatite acuta o cronica o pazienti con cirrosi epatica nota

  20. Una delle seguenti circostanze: i. Aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 2 × limite superiore della norma ii. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2 × limite superiore della norma iii. Fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2 × limite superiore della norma iv. Bilirubina totale ≥1,5 × limite superiore del normale v. Grave danno epatico o malattia epatica allo stadio terminale

  21. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti cronici entro 4 settimane prima della randomizzazione o entro 5 emivite (qualunque sia il più lungo): i. Terapia immunosoppressiva o immunomodulante (come azatioprina, ciclosporina A, ciclofosfamide, D-penicillamina, interferone, antagonista del fattore di necrosi tumorale-α) ii. Farmaci citotossici (come la colchicina) iii. Pirfenidone IV. Inibitori della tirosina chinasi (come nintedanib) v. Trattamento dell'ipertensione polmonare (come antagonisti del recettore dell'endotelina, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, riociguat, prostaciclina o analoghi della prostaciclina) vi. N-acetilcisteina vii. Altro farmaco sperimentale viii. Qualsiasi farmaco non approvato per il trattamento dell'IPF, come interferone-γ, penicillamina, ciclosporina e micofenolato

  22. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento standardizzato con corticosteroidi (corticosteroidi orali ≤ 10 mg/die sono accettabili) entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening o che richiedono questo trattamento durante il periodo dello studio.

  23. Pazienti che hanno utilizzato inibitori della glicoproteina P o substrati dei trasportatori OAT1（Trasportatore di anioni organici 1）, OAT3（Trasportatore di anioni organici 3）, OCT2（trasportatore di cationi organici 2）, MATE2-K（multifarmaco e estrusione di tossine 2-K ）, e MATE1（estrusione multifarmaco e tossina 1）, con un intervallo di tempo dal primo trattamento con il farmaco in studio inferiore a cinque emivite dei suddetti farmaci.

  24. Pazienti con una storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche, che lo sperimentatore giudica possa danneggiare o influenzare la completa partecipazione del paziente a questo studio.

  25. Pazienti con ulcera peptica nota o sospetta, o pazienti con paralisi, stenosi esofagea o difficoltà a deglutire farmaci.

  26. Pazienti che hanno fumato nei 3 mesi precedenti lo screening o non sono disposti a smettere di fumare durante il periodo dello studio.

  27. Pazienti i cui risultati ECG a 12 derivazioni mostrano intervallo QTcF (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) > 450 msec negli uomini e intervallo QTcF > 460 msec nelle donne allo screening; o pazienti con una storia familiare o personale di sindrome da prolungamento dell'intervallo QT.

  28. Donne incinte o che allattano.

  29. Donne e uomini in età fertile che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio o almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.

I metodi contraccettivi ad alta efficienza per le pazienti di sesso femminile includono:

1. Astinenza completa
2. Operazione di sterilizzazione femminile (ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia, isterectomia totale o legatura delle tube) almeno 6 settimane prima di ricevere il trattamento in studio.
3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, i partner maschi che hanno subito la vasectomia dovrebbero essere i loro unici partner.
4. Uso di contraccettivi orali (estrogeni e progesterone) e le pazienti di sesso femminile devono aver utilizzato costantemente gli stessi contraccettivi per almeno 3 mesi prima di ricevere il trattamento in studio.
5. Iniezione o impianto di contraccezione ormonale o posizionamento di dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia simile (tasso di fallimento <1%), come anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.

I metodi contraccettivi ad alta efficienza per i pazienti di sesso maschile includono:

1. Vasectomia (un record post-vasectomia dimostra che non ci sono spermatozoi nell'eiaculazione).
2. Fare sesso con una donna fertile che utilizza i suddetti metodi contraccettivi ad alta efficienza.