一项评估 AK3280 在特发性肺纤维化患者中的疗效和安全性的研究

纳入标准：

• 1.参加研究前签署知情同意书的患者。

  2. 了解在整个研究过程中遵守研究用药规定和按时完成所有评估的重要性，并同意严格遵守方案规定，包括研究过程中合并用药的限制。

  3.入组时年龄≥40岁且≤80岁的患者。 4.筛选前5年内（但至少在首次用药前6个月）诊断为IPF且符合最新美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会（ATS/ERS/ JRS/ALAT) 2018 指南。 IPF的诊断需要在筛查评估时再次确认。

  5.筛选期间完成HRCT中心复核评估或筛选前12个月内完成HRCT中心评估确认IPF诊断的患者。 如果患者无法提供肺部手术活检病理，HRCT影像必须符合普通型间质性肺炎才能确诊IPF。 作为初步诊断的一部分进行肺部手术活检的患者必须提交其病理切片以供集中审查和评估。

  6.不能耐受吡非尼酮或尼达尼布且接受常规尼达尼布或吡非尼酮治疗连续不超过8周的患者，或研究者认为不适合接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的患者，或拒绝接受吡非尼酮的患者或尼达尼布治疗。

  7. 筛选时 %FVC 在 50% 和 90%（含）之间且血红蛋白校正 %DLco 在 30% 和 90%（含）之间的患者。

  8.基本肺功能相对稳定的患者，表现为筛选日与给药前日FVC值相对差异<10%。 计算公式为：（筛选时的FVC值（L）-给药前一天的FVC值（L））/（筛选时的FVC值（L））×100%并且没有其他有临床意义的IPF急性加重的患者由研究人员在筛选日和给药前一天确定。

  9. 无辅助支撑6MWT距离≥100m的患者。

排除标准：

• 1.患有其他已知原因的间质性肺炎患者。

  2.筛选后6个月内计划进行肺移植的患者。

  3.除IPF外，患有其他有临床意义的肺部疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病等）的患者。

  4.患有IPF以外的预期寿命不足12个月的其他疾病的患者；或需要长期医疗的患者，或自理能力有限的患者，或研究者认为可能影响患者参与完成本临床研究，或完成研究相关检查，或影响安全性评估或疗效的患者评估。

  5.研究者认为有任何证据或有临床意义的不良身体状况或异常检查（体格检查、生命体征、心电图或实验室检查异常等）可能影响患者安全或研究终点评估的患者。

  6.筛选时使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）/FVC比值<0.7的患者。

  7.支气管扩张试验阳性，表现为使用支气管扩张剂后FEV1增加≥12%，FEV1绝对增加≥200mL。

  8.静息时外周毛细血管血氧饱和度（SpO2）<88%的患者。

  9. 患有任何临床诊断的结缔组织疾病的患者，包括但不限于硬皮病、多发性肌炎/皮肌炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

  10.纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为III-IV级的患者。

  11.肾功能不全或有肾损伤史；或肌酐清除率 <60 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 公式计算；或需要透析的终末期肾病患者。

  12.筛查时糖尿病控制不稳定的患者（糖化血红蛋白[HbA1c]>10%）。

  13.筛选前4周内或筛选期间因IPF急性加重住院的患者。

  14.目前患有恶性肿瘤或经评估可能患有恶性肿瘤的患者（局限性皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外）。

  15. 局部或全身感染需要： i.筛选前4周内或筛选期间住院≥24小时 ii. 筛选前 4 周内或筛选期间使用抗生素（静脉内、肌内注射、口服或吸入）

  16.严重肺部感染的急性期

  17.筛选前12个月内需要治疗的活动性肺结核

  18.已知免疫缺陷患者，包括但不限于HIV感染者

  19. 急性或慢性肝炎患者或已知肝硬化患者

  20. 有下列情形之一的： i．天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ 2 × 正常值上限 ii. 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≥ 2 × 正常值上限 iii. 碱性磷酸酶 (ALP) ≥ 2 × 正常上限 iv. 总胆红素≥1.5 × 正常值上限 v. 严重肝损伤或终末期肝病

  21. 在随机分组前 4 周内或 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过以下任何慢性治疗的患者： i.免疫抑制或免疫调节治疗（如硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、D-青霉胺、干扰素、肿瘤坏死因子-α拮抗剂） ii. 细胞毒性药物（如秋水仙碱） iii． 吡非尼酮 iv. 酪氨酸激酶抑制剂（如尼达尼布） v. 肺动脉高压的治疗（如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 5 型抑制剂、利奥西呱、前列环素或前列环素类似物） vi。 N-乙酰胱氨酸vii。 其他研究药物 viii. 任何未经批准的治疗 IPF 的药物，例如干扰素-γ、青霉胺、环孢菌素和霉酚酸酯

  22. 在筛选前4周内或筛选期间接受标准化皮质类固醇治疗（口服皮质类固醇≤10mg/天可接受）或在研究期间需要这种治疗的患者。

  23.使用过P-糖蛋白抑制剂或转运蛋白底物OAT1（有机阴离子转运蛋白1）、OAT3（有机阴离子转运蛋白3）、OCT2（有机阳离子转运蛋白2）、MATE2-K（多药排毒2-K）的患者）和MATE1（multidrug and toxin extrusion 1），与研究药物首次治疗的时间间隔小于上述药物的五个半衰期。

  24. 有饮酒、药物或药物滥用史的患者，研究者判断其可能损害或影响患者完全参与本研究。

  25.已知或疑似消化性溃疡患者，或麻痹、食管狭窄或吞咽药物困难患者。

  26.筛选前3个月内吸烟或研究期间不愿戒烟的患者。

  27. 筛选时 12 导联心电图结果显示 QTcF（使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期）男性间期 > 450 毫秒，女性 QTcF 间期 > 460 毫秒的患者；或有 QT 间期延长综合征家族史或个人史的患者。

  28. 孕妇或哺乳期妇女。

  29.在研究期间或最后一次给予研究药物后至少3个月内不愿使用有效避孕方法的育龄妇女和男性。

女性患者的高效避孕方法包括：

1. 完全禁欲
2. 在接受研究治疗前至少 6 周进行女性绝育手术（双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术、全子宫切除术或输卵管结扎术）。
3. 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，进行输精管切除术的男性伴侣应该是他们唯一的伴侣。
4. 使用口服避孕药（雌激素和黄体酮）的女性患者在接受研究治疗之前应稳定使用相同的避孕药至少 3 个月。
5. 注射或植入激素避孕药或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有类似功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或经皮激素避孕。

男性患者的高效避孕方法包括：

1. 输精管切除术（输精管切除术后记录证明射精中没有精子）。
2. 与使用上述高效避孕方法的有生育能力的女性发生性关系。