Um estudo para avaliar a eficácia e segurança do AK3280 em pacientes com fibrose pulmonar idiopática

Critério de inclusão:

• 1. Pacientes que assinam o termo de consentimento livre e esclarecido antes de participar do estudo.

  2. Pacientes que entendem a importância de cumprir os regulamentos de medicação do estudo e concluir todas as avaliações no prazo durante todo o processo do estudo e concordam em cumprir rigorosamente os regulamentos do protocolo, incluindo as restrições de medicação concomitante durante o processo do estudo.

  3. Pacientes com idade ≥40 anos e ≤80 anos no momento da inscrição. 4. Pacientes diagnosticados com FPI dentro de cinco anos antes da triagem (mas pelo menos 6 meses antes da primeira medicação) que atendem aos padrões da American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/ Orientações JRS/ALAT) 2018. O diagnóstico de FPI precisa ser reconfirmado durante a avaliação de triagem.

  5. Pacientes que concluíram a avaliação central de TCAR durante o período de triagem ou concluíram a avaliação central de TCAR até 12 meses antes da triagem para confirmar o diagnóstico de FPI. Se o paciente não puder fornecer a patologia da biópsia cirúrgica pulmonar, a imagem da TCAR deve estar de acordo com a pneumonia intersticial usual para confirmar o diagnóstico de FPI. Os pacientes submetidos à biópsia cirúrgica pulmonar como parte do diagnóstico inicial devem enviar seus cortes patológicos para revisão e avaliação central.

  6. Pacientes que não toleram pirfenidona ou nintedanibe e não receberam mais de 8 semanas consecutivas de tratamento regular com nintedanibe ou pirfenidona, ou pacientes que, o investigador considera, não são adequados para receber tratamento com pirfenidona ou nintedanibe, ou pacientes que se recusam a receber pirfenidona ou tratamento com nintedanibe.

  7. Pacientes com %CVF entre 50% e 90% (inclusive) na triagem e %DLco corrigida pela hemoglobina entre 30% e 90% (inclusive).

  8. Pacientes com função pulmonar básica relativamente estável, manifestada por uma diferença relativa <10% nos valores de CVF no dia da triagem e no dia anterior à administração. A fórmula de cálculo é: (valor FVC (L) na triagem - valor FVC (L) um dia antes da administração) )/(valor FVC (L) na triagem )× 100% E pacientes que não têm outras exacerbações agudas clinicamente significativas de FPI determinado pelos investigadores no dia da triagem e no dia anterior à administração.

  9. Pacientes cuja distância do TC6 é ≥100 m sem suporte auxiliar.

Critério de exclusão:

• 1. Pacientes que sofrem de pneumonia intersticial de outras causas conhecidas.

  2. Pacientes que planejam realizar transplante pulmonar em até 6 meses após a triagem.

  3. Pacientes que sofrem de outras doenças pulmonares clinicamente significativas (como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.) além da FPI.

  4. Pacientes portadores de qualquer doença cuja expectativa de vida seja inferior a 12 meses, exceto FPI; ou pacientes que necessitam de cuidados médicos de longo prazo, ou com capacidade limitada de autocuidado, ou o investigador acredita que isso pode afetar a participação do paciente na conclusão deste estudo clínico, ou a conclusão de exames relacionados ao estudo, ou afetar as avaliações de segurança ou eficácia avaliações.

  5. Pacientes que tenham qualquer evidência ou condições físicas adversas clinicamente significativas ou exames anormais (exame físico, sinais vitais, ECG ou anormalidades nos testes laboratoriais, etc.) que o investigador acredite que possam afetar a segurança do paciente ou as avaliações de desfecho do estudo.

  6. Pacientes com relação volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)/CVF < 0,7 após uso de broncodilatadores na triagem.

  7. Pacientes com prova de broncodilatação positiva, manifestada por aumento ≥ 12% do VEF1 e aumento absoluto ≥200 mL do VEF1 após o uso de broncodilatadores.

  8. Pacientes com saturação de oxigênio no sangue capilar periférico (SpO2) em repouso <88%.

  9. Pacientes que sofrem de qualquer doença do tecido conjuntivo diagnosticada clinicamente, incluindo, mas não se limitando a, esclerodermia, polimiosite/dermatomiosite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide.

  10. Pacientes com classificação de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) de Classe III-IV.

  11. Insuficiência renal ou história de lesão renal; ou clearance de creatinina <60 mL/min, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault; ou pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

  12. Pacientes com diabetes não controlado de forma estável no momento da triagem (hemoglobina glicada [HbA1c]> 10%).

  13. Pacientes hospitalizados devido a exacerbação aguda de FPI dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem.

  14. Pacientes que atualmente sofrem de tumores malignos ou que foram avaliados como possivelmente portadores de tumores malignos (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ).

  15. Infecção local ou sistêmica que requer: i. Hospitalização por ≥24 horas dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem ii. Uso de antibióticos (intravenoso, injeção intramuscular, oral ou inalatório) dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem

  16. Fase aguda de infecção pulmonar grave

  17. Tuberculose ativa que requer tratamento dentro de 12 meses antes da triagem

  18. Pacientes com imunodeficiência conhecida, incluindo, entre outros, infecção por HIV

  19. Pacientes com hepatite aguda ou crônica ou pacientes com cirrose hepática conhecida

  20. Qualquer uma das seguintes circunstâncias: i. Aspartato aminotransferase (AST) ≥ 2 × limite superior da normalidade ii. Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2 × limite superior da normalidade iii. Fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2 × limite superior da normalidade iv. Bilirrubina total ≥1,5 × limite superior do normal v. Dano hepático grave ou doença hepática em estágio terminal

  21. Pacientes que receberam qualquer um dos seguintes tratamentos crônicos dentro de 4 semanas antes da randomização ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo): i. Terapia imunossupressora ou imunomoduladora (como azatioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida, D-penicilamina, interferon, antagonista do fator de necrose tumoral-α) ii. Drogas citotóxicas (como a colchicina) iii. Pirfenidona iv. Inibidores da tirosina quinase (como nintedanibe) v. Tratamento da hipertensão pulmonar (como antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5, riociguat, prostaciclina ou análogos da prostaciclina) vi. N-acetilcistina vii. Outra droga experimental viii. Quaisquer medicamentos não aprovados para o tratamento da FPI, como interferon-γ, penicilamina, ciclosporina e micofenolato

  22. Pacientes que receberam tratamento padronizado com corticosteroides (corticosteroides orais ≤ 10 mg/dia são aceitáveis) dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem ou que necessitem desse tratamento durante o período do estudo.

  23. Pacientes que usaram inibidores da glicoproteína P ou substratos dos transportadores OAT1（Transportador de ânions orgânicos 1）, OAT3（Transportador de ânions orgânicos 3）, OCT2（transportador de cátions orgânicos 2）, MATE2-K（multidroga e extrusão de toxinas 2-K ）, e MATE1（multidroga e extrusão de toxina 1）, com um intervalo de tempo desde o primeiro tratamento com a droga em estudo inferior a cinco meias-vidas das drogas acima.

  24. Pacientes com histórico de abuso de bebida, drogas ou produtos químicos, que o investigador julgue poder prejudicar ou afetar a participação completa do paciente neste estudo.

  25. Pacientes com úlcera péptica conhecida ou suspeita, ou pacientes com paralisia, estenose esofágica ou dificuldade para engolir medicamentos.

  26. Pacientes que fumaram nos 3 meses anteriores à triagem ou que não desejam parar de fumar durante o período do estudo.

  27. Pacientes cujos resultados de ECG de 12 derivações mostram intervalo QTcF (intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia) > 450 ms em homens e intervalo QTcF > 460 ms em mulheres na triagem; ou pacientes com história familiar ou pessoal de síndrome de prolongamento do intervalo QT.

  28. Mulheres grávidas ou lactantes.

  29. Mulheres e homens em idade reprodutiva que não desejam usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o período do estudo ou pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento experimental.

Os métodos anticoncepcionais de alta eficiência para pacientes do sexo feminino incluem:

1. abstinência completa
2. Operação de esterilização feminina (ooforectomia bilateral com ou sem histerectomia, histerectomia total ou laqueadura tubária) pelo menos 6 semanas antes de receber o tratamento do estudo.
3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para as pacientes do sexo feminino no estudo, os parceiros do sexo masculino que se submeteram à vasectomia devem ser seus únicos parceiros.
4. Uso de contraceptivos orais (estrogênio e progesterona) e pacientes do sexo feminino devem ter usado os mesmos contraceptivos de forma constante por pelo menos 3 meses antes de receber o tratamento do estudo.
5. Injeção ou implantação de contracepção hormonal ou colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia semelhante (taxa de falha <1%), como anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

Métodos contraceptivos de alta eficiência para pacientes do sexo masculino incluem:

1. Vasectomia (um registro pós-vasectomia prova que não há espermatozoides na ejaculação).
2. Fazer sexo com uma mulher fértil que usa os métodos anticoncepcionais de alta eficiência mencionados acima.