Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de AK3280 en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática

Criterios de inclusión:

• 1. Pacientes que firman el consentimiento informado antes de participar en el estudio.

  2. Pacientes que comprendan la importancia de cumplir con las normas de medicación del estudio y completar todas las evaluaciones a tiempo durante todo el proceso del estudio, y acepten cumplir estrictamente las normas del protocolo, incluidas las restricciones sobre la medicación concomitante durante el proceso del estudio.

  3. Pacientes de ≥40 años y ≤80 años en el momento de la inscripción. 4. Pacientes diagnosticados con FPI dentro de los cinco años anteriores a la selección (pero al menos 6 meses antes del primer medicamento) que cumplan con los estándares más recientes de la American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/ JRS/ALAT) Directrices 2018. El diagnóstico de FPI debe reconfirmarse durante la evaluación de detección.

  5. Pacientes que completaron la evaluación de revisión central HRCT durante el período de selección o completaron la evaluación central HRCT dentro de los 12 meses antes de la selección para confirmar el diagnóstico de FPI. Si el paciente no puede proporcionar patología de biopsia quirúrgica pulmonar, la imagen de TCAR debe ajustarse a la neumonía intersticial habitual para confirmar el diagnóstico de FPI. Los pacientes que se han sometido a una biopsia quirúrgica pulmonar como parte del diagnóstico inicial deben enviar sus cortes patológicos para revisión y evaluación central.

  6. Pacientes que no toleran pirfenidona o nintedanib y que no han recibido más de 8 semanas consecutivas de tratamiento regular con nintedanib o pirfenidona, o pacientes que, a juicio del investigador, no son aptos para recibir tratamiento con pirfenidona o nintedanib, o pacientes que se niegan a recibir pirfenidona o tratamiento con nintedanib.

  7. Pacientes con %FVC entre 50 % y 90 % (inclusive) en la selección y %DLco corregido por hemoglobina entre 30 % y 90 % (inclusive).

  8. Pacientes con una función pulmonar básica relativamente estable, manifestada por una diferencia relativa <10 % en los valores de FVC en el día de la selección y el día anterior a la administración. La fórmula de cálculo es: (Valor de FVC (L) en la selección - Valor de FVC (L) un día antes de la administración) )/(Valor de FVC (L) en la selección) × 100 % Y pacientes que no tienen otras exacerbaciones agudas clínicamente significativas de la FPI determinada por los investigadores el día de la selección y el día anterior a la administración.

  9. Pacientes cuya distancia 6MWT es ≥100 m sin soporte auxiliar.

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes que padezcan neumonía intersticial de otras causas conocidas.

  2. Pacientes que planeen someterse a un trasplante de pulmón dentro de los 6 meses posteriores a la selección.

  3. Pacientes que padezcan otras enfermedades pulmonares clínicamente significativas (como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.) además de la FPI.

  4. Pacientes que padezcan cualquier enfermedad cuya esperanza de vida sea inferior a 12 meses distinta de la FPI; o pacientes que requieren atención médica a largo plazo, o con capacidad limitada de autocuidado, o el investigador cree que puede afectar la participación del paciente en la finalización de este estudio clínico, o la finalización de los exámenes relacionados con el estudio, o afectar las evaluaciones de seguridad o eficacia evaluaciones

  5. Pacientes que tengan cualquier evidencia o condiciones físicas adversas clínicamente significativas o exámenes anormales (examen físico, signos vitales, ECG o anomalías en las pruebas de laboratorio, etc.) que el investigador crea que pueden afectar la seguridad del paciente o las evaluaciones finales del estudio.

  6. Pacientes con relación volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)/FVC <0,7 tras el uso de broncodilatadores en el cribado.

  7. Pacientes con test de broncodilatación positivo, manifestado como un aumento ≥ 12% del FEV1 y un aumento absoluto ≥ 200 mL del FEV1 tras el uso de broncodilatadores.

  8. Pacientes con saturación de oxígeno en sangre capilar periférica (SpO2) en reposo <88%.

  9. Pacientes que padezcan cualquier enfermedad del tejido conectivo diagnosticada clínicamente, incluidas, entre otras, esclerodermia, polimiositis/dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide.

  10. Pacientes con clasificación de función cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA).

  11. Insuficiencia renal o antecedentes de lesión renal; o aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault; o pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis.

  12. Pacientes con diabetes que no está controlada de forma estable en el momento de la selección (hemoglobina glucosilada [HbA1c]> 10%).

  13. Pacientes hospitalizados debido a una exacerbación aguda de la FPI en las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección.

  14. Pacientes que padezcan actualmente tumores malignos o que hayan sido evaluados como posibles tumores malignos (excepto carcinoma basocelular de piel localizado o cáncer de cuello uterino in situ).

  15. Infección local o sistémica que requiera: i. Hospitalización durante ≥24 horas dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección ii. Uso de antibióticos (inyección intravenosa, intramuscular, oral o inhalación) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección

  16. Fase aguda de infección pulmonar grave

  17. Tuberculosis activa que requiere tratamiento dentro de los 12 meses anteriores a la selección

  18. Pacientes con inmunodeficiencia conocida, incluida, entre otras, la infección por VIH

  19. Pacientes con hepatitis aguda o crónica o pacientes con cirrosis hepática conocida

  20 Cualquiera de las siguientes circunstancias: i. Aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 2 × límite superior de lo normal ii. Alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2 × límite superior de lo normal iii. Fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2 × límite superior de lo normal iv. Bilirrubina total ≥1,5 × límite superior de lo normal frente a daño hepático grave o enfermedad hepática en etapa terminal

  21. Pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos crónicos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o dentro de las 5 semividas (lo que sea más largo): i. Terapia inmunosupresora o inmunomoduladora (como azatioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida, D-penicilamina, interferón, antagonista del factor de necrosis tumoral-α) ii. Fármacos citotóxicos (como la colchicina) iii. Pirfenidona iv. Inhibidores de la tirosina cinasa (como nintedanib) v. Tratamiento de la hipertensión pulmonar (como antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, riociguat, prostaciclina o análogos de prostaciclina) vi. N-acetilcistina vii. Otro fármaco en investigación viii. Cualquier medicamento no aprobado para el tratamiento de la FPI, como interferón-γ, penicilamina, ciclosporina y micofenolato

  22. Pacientes que hayan recibido tratamiento estandarizado con corticosteroides (se aceptan corticosteroides orales ≤ 10 mg/día) dentro de las 4 semanas antes de la selección o durante el período de selección o que requieran este tratamiento durante el período de estudio.

  23. Pacientes que han usado inhibidores de la glicoproteína P o los sustratos de los transportadores OAT1 (transportador de aniones orgánicos 1), OAT3 (transportador de aniones orgánicos 3), OCT2 (transportador de cationes orgánicos 2), MATE2-K (extrusión de múltiples fármacos y toxinas 2-K) ）, y MATE1 (extrusión de múltiples fármacos y toxinas 1), con un intervalo de tiempo desde el primer tratamiento con el fármaco del estudio inferior a cinco vidas medias de los fármacos anteriores.

  24. Pacientes con antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas que, a juicio del investigador, puedan dañar o afectar la participación completa del paciente en este estudio.

  25. Pacientes con úlceras pépticas conocidas o sospechadas, o pacientes con parálisis, estenosis esofágica o dificultad para tragar medicamentos.

  26. Pacientes que fumaron en los 3 meses anteriores a la selección o que no están dispuestos a dejar de fumar durante el período de estudio.

  27. Pacientes cuyos resultados de ECG de 12 derivaciones muestren un intervalo QTcF (intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia) > 450 ms en hombres y un intervalo QTcF > 460 ms en mujeres en la selección; o pacientes con antecedentes familiares o personales de síndrome de prolongación del intervalo QT.

  28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

  29. Mujeres y hombres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio o al menos 3 meses después de la última administración del fármaco en investigación.

Los métodos anticonceptivos de alta eficacia para pacientes femeninas incluyen:

1. Abstinencia completa
2. Operación de esterilización femenina (ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, histerectomía total o ligadura de trompas) al menos 6 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio.
3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, las parejas masculinas que se hayan sometido a la vasectomía deben ser sus únicas parejas.
4. Uso de anticonceptivos orales (estrógenos y progesterona), y las pacientes deben haber usado los mismos anticonceptivos de forma constante durante al menos 3 meses antes de recibir el tratamiento del estudio.
5. Inyección o implantación de anticoncepción hormonal o colocación de dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal con eficacia similar (tasa de falla <1%), como anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.

Los métodos anticonceptivos de alta eficacia para pacientes masculinos incluyen:

1. Vasectomía (un registro posterior a la vasectomía demuestra que no hay espermatozoides en la eyaculación).
2. Tener relaciones sexuales con una mujer fértil que utiliza los métodos anticonceptivos de alta eficacia antes mencionados.