AIIM-Studie: Personalisierter medizinischer Ansatz zur Funktion von Nieren-Allotransplantaten (AIIM)

In dieser Pilot-/Machbarkeitsstudie werden die Forscher die Machbarkeit des unten beschriebenen Studiendesigns bewerten und eine Pilotstudie durchführen, um Informationen für das Design einer zukünftigen multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) zu erhalten. Diese Ziele werden innerhalb der dreijährigen Laufzeit dieses Programms erreicht. Die Studie hat das Prüfteam so organisiert, dass es die folgenden Ziele erreichen kann: 1) Erhalt der behördlichen Genehmigung, 2) Optimierung des klinischen Studiendesigns, 3) Rekrutierung von Patienten, 4) Durchführung der Studie, einschließlich Optimierung des Immunsuppressionsschemas und Überwachung der Endpunkte von Interesse, 5) Durchführung einer statistischen Analyse der Ergebnisse und 6) Analyse der Ergebnisse. Zum Zeitpunkt der Nierentransplantation werden 34 Probanden rekrutiert. Ein- und Ausschlusskriterien sind unten aufgeführt. Alle Probanden werden mit dem institutionellen Behandlungsstandard (SOC) begonnen: vierfache immunsuppressive Therapie mit Induktion (Basiliximab oder Antithymozytenglobulin), Tacrolimus, Steroide und Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure (MMF/MPA). Die Aufrechterhaltung der Immunsuppression nach der Transplantation wird ebenfalls vom Zentrum pro SOC festgelegt. Bei der Rekrutierung, einen Monat nach der Transplantation, werden Probanden ohne durch Biopsie nachgewiesene Abstoßung rekrutiert und in den Baseline-Überwachungszeitraum der Studie aufgenommen. Die Überwachung umfasst wöchentliche dd-cfDNA-Messungen (donor-derived cell-free DNA), die bis zu drei Monate nach der Transplantation gleichzeitig mit den SOC-Laboren durchgeführt werden. Die Probanden werden weiterhin gemäß der klinischen SOC untersucht. Sowohl SOC- als auch dd-cfDNA-Labore werden je nach Patientenpräferenz bezogen (kommerzielles Labor, mobile Phlebotomie oder an der UF). Dd-cfDNA-Bewertungen werden gemäß den Unternehmensstandards an einem von CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) genehmigten zentralen Standort durchgeführt. Das klinische SOC umfasst eine aktualisierte Anamnese und körperliche, einschließlich einer vollständigen Medikamentenanamnese, biochemische und hämatologische Messungen und die Arzneimittelexposition von Tacrolimus, die durch Messungen der Talspiegel überwacht wird. Drei Monate nach der Transplantation wird eine Transplantatbiopsie entnommen und von einem erfahrenen Nierenpathologen analysiert. Patienten mit Anzeichen einer Abstoßung bei der Biopsie werden ausgeschlossen. Patienten ohne Abstoßung (Banff-Klassifikation 2018 aktive oder chronische zelluläre oder Antikörper-vermittelte Abstoßung) werden einer ausgewogenen Randomisierung (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme unterzogen:

1. Kontrollarm: Die Probanden werden gemäß SOC fortgesetzt, wobei die Verwaltung ihres Immunsuppressionsschemas von ihrem Arzt pro Zentrumspraxis festgelegt wird, einschließlich dd-cfDNA-Daten.
2. Behandlungsarm: Bei den Probanden werden dd-cfDNA-Daten von PPM analysiert. Daten wie Medikamentenspiegel und Therapien werden verwendet, um ein Polynom 2. Ordnung für jeden Patienten anzupassen, um patientenspezifische Dosis-Wirkungs-Profile mit Kovariaten zu erstellen, die die verabreichten Medikamente Tacrolimus, Steroide und MMF/MPA umfassen. PPM wird verwendet, um eine optimale Kombination aus Tacrolimus, MMF/MPA und Prednison abzuleiten, um eine minimale Nierentransplantatverletzung zu erreichen und gleichzeitig innerhalb des therapeutischen Bereichs der Medikamente zu bleiben. Unter sonst gleichen Bedingungen wird die wirksamste Kombination mit der niedrigsten Tacrolimus-Dosis verwendet.

Wenn in beiden Armen eine Änderung des Immunsuppressionsschemas vorgenommen wird, werden eine Woche später SOC- und dd-cfDNA-Labore eingeholt, um Änderungen zu beurteilen und das Schema entsprechend anzupassen. Wenn keine Änderung des Immunsuppressionsschemas vorgenommen wird, wird das Subjekt mit seinem SOC-Labor- und Klinikbesuchsplan fortfahren. Alle Probanden werden am Ende der Studie nach 15 Monaten (12 Monate nach der ersten Biopsie) einer Protokollbiopsie unterzogen.