Prova AIIM: approccio medico personalizzato alla funzione dell'allotrapianto renale (AIIM)

In questo studio pilota/di fattibilità gli investigatori valuteranno la fattibilità del progetto di sperimentazione descritto di seguito ed eseguiranno uno studio pilota per ottenere informazioni per la progettazione di un futuro studio randomizzato controllato multicentrico (RCT). Questi obiettivi saranno raggiunti nell'arco di tre anni di questo programma. Lo studio ha organizzato il team di ricercatori in modo da poter raggiungere i seguenti obiettivi: 1) ottenere l'approvazione normativa, 2) ottimizzare il disegno della sperimentazione clinica, 3) reclutare pazienti, 4) condurre lo studio, inclusa l'ottimizzazione del regime di immunosoppressione e il monitoraggio degli endpoint di interesse, 5) condurre analisi statistiche dei risultati e 6) analizzare i risultati. Trentaquattro soggetti saranno reclutati al momento del trapianto di rene. I criteri di inclusione ed esclusione sono elencati di seguito. Tutti i soggetti inizieranno con lo standard di cura istituzionale (SOC): terapia immunosoppressiva quadrupla con induzione (basiliximab o globulina antitimocitica), tacrolimus, steroidi e micofenolato mofetile / acido micofenolico (MMF / MPA). Anche l'immunosoppressione di mantenimento dopo il trapianto sarà determinata dal centro per SOC. Al momento del reclutamento, un mese dopo il trapianto, i soggetti senza rigetto dimostrato da biopsia saranno reclutati e arruolati nel periodo di monitoraggio di riferimento dello studio. Il monitoraggio include misurazioni settimanali del dd-cfDNA (DNA libero da cellule derivate da donatore), prelevate contemporaneamente ai laboratori SOC, fino a tre mesi dopo il trapianto. I soggetti continueranno a essere visitati per SOC clinico Entrambi i laboratori SOC e dd-cfDNA saranno ottenuti in base alle preferenze del paziente (laboratorio commerciale, flebotomia mobile o UF). Le valutazioni Dd-cfDNA verranno eseguite presso una sede centralizzata approvata dagli emendamenti al miglioramento del laboratorio clinico (CLIA) secondo gli standard aziendali. Il SOC clinico include un'anamnesi e dati fisici aggiornati, inclusa una storia medica completa, misurazioni biochimiche ed ematologiche e l'esposizione al farmaco di tacrolimus monitorata ottenendo misurazioni del livello minimo. Tre mesi dopo il trapianto, verrà prelevata una biopsia dell'innesto e analizzata da un esperto patologo renale. Saranno esclusi i pazienti con evidenza di rigetto alla biopsia. I pazienti senza rigetto (classificazione Banff 2018 rigetto attivo o cronico cellulare o mediato da anticorpi) saranno sottoposti a randomizzazione bilanciata (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

1. Braccio di controllo: i soggetti continueranno per SOC, dove la gestione del loro regime di immunosoppressione sarà determinata dal loro medico per le pratiche del centro, inclusi i dati dd-cfDNA.
2. Braccio di trattamento: i soggetti avranno dati dd-cfDNA analizzati da PPM. I dati, come i livelli e i regimi del farmaco, verranno utilizzati per adattare un polinomio di 2° ordine per ciascun paziente per costruire profili dose-risposta specifici del paziente con covariate che includono i farmaci somministrati tacrolimus, steroidi e MMF/MPA. Il PPM verrà utilizzato per ricavare una combinazione ottimale di tacrolimus, MMF/MPA e prednisone per ottenere un danno renale minimo allotrapianto, pur rimanendo all'interno del range terapeutico dei farmaci. A parità di condizioni, verrà utilizzata la combinazione più efficace con la dose più bassa di tacrolimus.

In entrambi i bracci, se viene apportata una modifica al regime di immunosoppressione, i laboratori SOC e dd-cfDNA verranno ottenuti una settimana dopo per valutare le modifiche e per adeguare il regime di conseguenza. Se non viene apportata alcuna modifica al regime di immunosoppressione, il soggetto continuerà con i propri laboratori SOC e il programma delle visite cliniche. Tutti i soggetti saranno sottoposti a biopsia protocollare al termine dello studio a 15 mesi (12 mesi dopo la prima biopsia).