Kombinationstherapien bei MM nach AHCT zur Eliminierung von MRD unter Verwendung von IbERdomid (COMMANDER)

Einschlusskriterien:

1. Alter >18 Jahre ohne obere Altersgrenze
2. Bestätigung eines neu diagnostizierten multiplen Myeloms (MM) mit 1-2 vorherigen Induktionstherapien, die ein immunmodulatorisches Mittel (IMiD) und einen Proteasom-Inhibitor (PI) in Kombination oder in verschiedenen Therapien enthielten
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
4. Vorherige AHCT 100–180 Tage vor Beginn der protokollgesteuerten Therapie
5. MRD ≥ 10^-5 durch clonoSEQ® NGS-Plattform, bestimmt 60-120 Tage nach AHCT als Teil der üblichen Behandlung.
6. Keine vorherige Krankheitsprogression (entweder vor oder seit AHCT)
7. Gesamtansprechen (d. h. Post-AHCT im Vergleich zum historischen Ausgangswert vor Beginn einer MM-Therapie) ≥ PR.

8. Messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose (d. h. vor Beginn einer MM-Therapie), die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Monoklonales (M) Protein im Serum ≥ 1,0 g/dl

     • 200 mg M-Protein/24h im Urin
   • Unterschied zwischen beteiligter und unbeteiligter freier Leichtkette ≥ 10 mg/dl und anormales Kappa-zu-Lambda-Verhältnis.
9. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch AST und ALT ≤ 3 x ULN und Bilirubin ≤ 1,5 ULN.
10. Angemessene Knochenmarkfunktion, belegt durch Thrombozyten ≥ 75.000 /mm3 (ohne Thrombozytentransfusion in den vorangegangenen 7 Tagen) und absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3.
11. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/Minute innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie, entweder gemessen oder berechnet unter Verwendung der Standardformel von Cockcroft und Gault (verfügbar unter https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc ).
12. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen zwei vom Prüfarzt verifizierte negative Schwangerschaftstests haben und sich bereit erklären, während der Behandlung fortlaufende Schwangerschaftstests durchzuführen und Verhütungsmittel zu praktizieren. Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Behandlung Verhütungsmittel zu praktizieren und auf eine Samenspende zu verzichten.
13. In Übereinstimmung mit der höheren Inzidenz von MM bei Schwarzen und um der historischen Unterrepräsentation ethnischer Minderheiten in MM-Studien entgegenzuwirken, werden mindestens 25 % der eingeschlossenen Patienten ethnischen Minderheiten angehören.
14. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Amyloidose, POEMS, Waldenstrom-Makroglobulinämie, Plasmazell-Leukämie oder schwelendem multiplem Myelom (d. h. hat sich nie zu einem aktiven Myelom entwickelt).
2. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der protokollgesteuerten Behandlung.
3. Akute aktive Infektion, die eine Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der protokollgesteuerten Behandlung erfordert.
4. Aktuelle oder frühere Beteiligung des zentralen Nervensystems durch multiples Myelom.
5. MM refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie mit monoklonalen CD38-Antikörpern und/oder gegenüber Carfilzomib (vorherige Exposition erlaubt). Refraktärität ist hier definiert als das Nichterreichen mindestens einer PR in einem Regime, das den Wirkstoff enthält, oder eine Krankheitsprogression < 60 Tage nach der letzten Dosis des Wirkstoffs.
6. Schwangere oder stillende Frauen.
7. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
8. Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
9. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 4 Monaten vor Beginn der protokollgesteuerten Behandlung, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II, III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere koronare Herzkrankheit in der Anamnese, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Erkrankung Ischämie oder Anomalien des Erregungsleitungssystems 3. Grades, es sei denn, das Subjekt hat einen Herzschrittmacher.
10. Eine Verlängerung des QT-Intervalls im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), definiert als korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia.
11. Zerebrovaskuläre Erkrankung, die sich in den 12 Monaten vor Beginn der Therapie als früherer Schlaganfall oder TIA manifestiert hat.
12. Unkontrollierter Bluthochdruck (nach Einschätzung des Prüfarztes, trotz optimaler medizinischer Behandlung)
13. Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung
14. Nichthämatologische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von a) adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder lokalisiertem Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder darunter mit stabilen Prostata-spezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, der durch chirurgische Resektion als geheilt gilt oder das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumore der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse.
15. Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der protokollgesteuerten Behandlung.
16. Für Schema B – Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird).
17. Kontraindikation oder Intoleranz gegenüber erforderlichen unterstützenden Medikamenten (Aspirin und Aciclovir)
18. Gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, P-gp oder BCRP oder BCRP-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist). (siehe https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers )
19. Alle anderen klinisch signifikanten medizinischen Erkrankungen oder Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen können, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben. Diagnose von Amyloidose, POEMS, Waldenstrom-Makroglobulinämie.