Regimi di combinazione in MM Post AHCT per eliminare MRD utilizzando IbERdomide (COMMANDER)

Criterio di inclusione:

1. Età >18 anni senza limite massimo di età
2. Conferma di mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi con 1-2 regimi precedenti utilizzati nell'induzione che includevano un agente immunomodulatore (IMiD) e un inibitore del proteasoma (PI) combinati o in regimi diversi
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
4. Precedente AHCT 100-180 giorni prima dell'inizio della terapia diretta dal protocollo
5. MRD ≥ 10^-5 mediante la piattaforma clonoSEQ® NGS, determinata 60-120 giorni dopo AHCT come parte della cura abituale.
6. Nessuna precedente progressione della malattia (prima o dopo l'AHCT)
7. Risposta complessiva (ovvero post-AHCT rispetto al basale storico prima dell'inizio di qualsiasi terapia per MM) ≥ PR.

8. Malattia misurabile al momento della diagnosi iniziale (es. prima di iniziare qualsiasi terapia per MM) che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

   • Proteina monoclonale (M) sierica ≥1,0 ​​g/dl

     • 200 mg di proteina M/24h nelle urine
   • Differenza tra catena leggera libera coinvolta e non coinvolta ≥10 mg/dL e rapporto kappa/lambda anomalo.
9. Funzionalità epatica adeguata evidenziata da AST e ALT ≤ 3 x ULN e bilirubina ≤ 1,5 ULN.
10. Adeguata funzionalità del midollo osseo evidenziata da piastrine ≥ 75.000/mm3 (senza trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3.
11. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/minuto entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia misurata o calcolata utilizzando la formula standard di Cockcroft e Gault (disponibile in https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc ).
12. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore e accettare di continuare il test di gravidanza e di praticare la contraccezione durante il trattamento. I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare la contraccezione e astenersi dal donare lo sperma durante il trattamento.
13. In linea con la maggiore incidenza di MM nei neri e per affrontare la storica sottorappresentazione delle minoranze etniche negli studi sul MM, almeno il 25% dei pazienti arruolati apparterrà a minoranze etniche.
14. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di amiloidosi, POEMS, macroglobulinemia di Waldenstrom, leucemia plasmacellulare o mieloma multiplo fumante (es. non si è mai evoluto in mieloma attivo).
2. Chirurgia maggiore o radioterapia entro 28 giorni dall'inizio del trattamento diretto dal protocollo.
3. Infezione acuta attiva che richiede trattamento entro 14 giorni dall'inizio del trattamento diretto dal protocollo.
4. Coinvolgimento attuale o precedente del sistema nervoso centrale da parte del mieloma multiplo.
5. MM refrattario a una precedente terapia con anticorpi monoclonali CD38 e/o a carfilzomib (è consentita una precedente esposizione). La refrattarietà qui è definita come il mancato raggiungimento di almeno un PR in un regime contenente l'agente o la progressione della malattia < 60 giorni dall'ultima dose dell'agente.
6. Donne in gravidanza o in allattamento.
7. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ossia, i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
8. Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
9. Angina instabile o infarto miocardico nei 4 mesi precedenti l'inizio del trattamento previsto dal protocollo, insufficienza cardiaca di classe NYHA II, III o IV, angina incontrollata, anamnesi di grave coronaropatia, grave aritmia ventricolare incontrollata, sindrome del seno malato o evidenza elettrocardiografica di ischemia o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il soggetto non abbia un pacemaker.
10. Un prolungamento dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) come definito dall'intervallo QT corretto (QTc) > 480 ms utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia.
11. Malattia cerebrovascolare manifestata come precedente ictus in qualsiasi momento o TIA nei 12 mesi precedenti l'inizio della terapia.
12. Ipertensione incontrollata (secondo la valutazione dello sperimentatore, nonostante una gestione medica ottimale)
13. Diagnosi di malattia polmonare interstiziale
14. Tumore maligno non ematologico negli ultimi 3 anni ad eccezione di a) carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma tiroideo localizzato; b) carcinoma in situ della cervice o della mammella; c) cancro alla prostata di grado Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico; o d) tumore considerato guarito mediante resezione chirurgica o che difficilmente influirà sulla sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma localizzato a cellule transizionali della vescica o tumori benigni del surrene o del pancreas.
15. Neuropatia significativa (Gradi 3-4 o Grado 2 con dolore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento diretto dal protocollo.
16. Per il regime B - Storia nota di allergia a Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib).
17. Controindicazione o intolleranza ai farmaci di supporto necessari (aspirina e aciclovir)
18. Uso concomitante di forti inibitori o induttori di CYP3A4, P-gp o BCRP o substrato di BCRP con un indice terapeutico ristretto, per almeno 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più breve). (consultare https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers )
19. Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità di un soggetto di fornire il consenso informato Diagnosi di amiloidosi, POEMS, macroglobulinemia di Waldenstrom.