Eine Phase-1b-Studie mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel in Kombination mit IM156 bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen.
• Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von IM156 in Kombination mit Gem + NP bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas.
• Muss eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen [13], definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse). bei nodalen Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) bei Röntgenthorax oder als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) bei CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel bei klinischer Untersuchung. Die messbare Läsion muss sich außerhalb eines Bestrahlungsfeldes befinden, wenn der Teilnehmer zuvor bestrahlt wurde.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (siehe Anhang 1).

• Naiv gegenüber jeglicher vorheriger Behandlung einer metastasierten Erkrankung, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie oder zielgerichteter Therapie.

  • Eine vorangegangene adjuvante Therapie (einschließlich Chemotherapie und/oder Strahlentherapie) des Adenokarzinoms des Pankreas ist zulässig, wenn die neoadjuvante oder adjuvante Therapie mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde. Eine vorherige adjuvante Therapie kann Gem oder NP umfassen.
  • Teilnehmer, bei denen zunächst ein lokalisierter Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde, die sich einer Chemotherapie und dann einer Resektion unterzogen haben und keine Anzeichen einer Erkrankung hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn ein Rückfall der metastasierten Erkrankung aufgetreten ist und wenn die letzte Chemotherapiedosis mehr als 6 Monate vor Studienbeginn erhalten wurde.
• Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats abgeschlossen sein.
• Vorhergehende Operationen, die eine Vollnarkose oder andere größere Operationen nach Definition des Prüfarztes erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Prüfpräparats abgeschlossen sein.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, kommen in Frage, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz), für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der IM156-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden.

• Die Auswirkungen von IM156 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen alle Frauen im gebärfähigen Alter (siehe MDA-Richtlinie CLN 1114), einschließlich aller Patientinnen unter 55 Jahren, eines der folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten)
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben)
  • Geschichte der bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.)
  • Anwendung zugelassener Verhütungsmethoden vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme, 90 Tage nach Abschluss der Verabreichung von IM156 und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von NP. Zugelassene Methoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter, die eines der vier oben genannten Kriterien nicht erfüllen, ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung erforderlich.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die direktes Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen). AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
  • Kreatin-Clearance >50, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Patienten mit neuen Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktuellem Nachweis von Diabetes mellitus, die derzeit mit einem anderen Biguanid (z. B. Metformin) behandelt werden
• Patienten, die derzeit mit den folgenden Medikamenten behandelt werden, die gemäß FDA.gov (Drug Development and Interactions; Table of Substrates, Inhibitors, and Inducers) empfindliche CYP2D6-Substrate sind: Atomoxetin, Desipramin, Dextromethorphan, Eliglustat(e), Nebivolol, Nortriptylin , Perphenazin, Tolterodin, R-Venlafaxin
• Patienten mit schweren Magen-Darm-Blutungen in der Anamnese innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening oder Patienten mit einer Krankheit, die möglicherweise die Resorption oraler Wirkstoffe beeinträchtigt (Malabsorptionssyndrom, hämorrhagisches Magengeschwür usw.)
• Patienten mit Verdacht auf schwere Infektionskrankheiten, Darmlähmung, Darmverschluss, interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening
• Die Auswirkungen von IM156 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund sind schwangere oder stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Patienten mit unkontrollierten Grunderkrankungen (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, kürzlicher Krankenhausaufenthalt mit ungelösten Symptomen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz [New York Heart Association Klasse III oder IV], instabile Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lunge Krankheit, aktive Gerinnungsstörung).
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten oder Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Prüfpräparats.
• Jede aktive Autoimmunerkrankung.
• Jede gleichzeitige Prüftherapie gegen Krebs.
• Alle gleichzeitigen immunsuppressiven Medikamente, einschließlich chronischer systemischer Kortikosteroide in höheren als physiologischen Dosen (eine Dosis von 10 mg/Tag orales Prednison oder Äquivalent) 14 Tage vor der ersten Dosis (außer für Teilnehmer, die eine Hormonersatztherapie wie Hydrocortison benötigen). Eine vorübergehende Behandlung (≤ 3 Tage) mit Kortikosteroiden (z. B. Kontrastmittelallergie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) kann je nach Dauer und Dosis nach Rücksprache und Absprache mit dem PI erlaubt sein.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie), Immuntherapie, biologische oder hormonelle Behandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen ist zulässig.
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IM156, Gem oder NP zurückzuführen sind.