Een fase 1b-studie van gemcitabine en Nab-paclitaxel in combinatie met IM156 bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker.

Inclusiecriteria:

Voor opname in het onderzoek moeten patiënten aan alle volgende criteria voldoen:

• Het vermogen om een ​​schriftelijke toestemmingsverklaring (ICF) te begrijpen en de bereidheid om deze te ondertekenen.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥ 18 jaar op het moment van screening. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van IM156 in combinatie met Gem + NP bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom.
• Moet meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria [13], gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) bij röntgenfoto van de borstkas of als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) bij CT-scan, MRI of schuifmaten bij klinisch onderzoek. De meetbare laesie moet buiten een stralingsveld liggen als de deelnemer eerder is bestraald.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1 (zie bijlage 1).

• Naïef voor enige eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte, inclusief chemotherapie, biologische therapie of gerichte therapie.

  • Voorafgaande adjuvante therapie (waaronder chemotherapie en/of radiotherapie) voor adenocarcinoom van de alvleesklier is toegestaan ​​als de neoadjuvante of adjuvante therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving is voltooid. Voorafgaande adjuvante therapie kan Gem of NP omvatten.
  • Deelnemers die aanvankelijk gediagnosticeerd waren met gelokaliseerde alvleesklierkanker die chemotherapie en daarna resectie hebben ondergaan en geen bewijs van ziekte hadden, komen in aanmerking als terugval van gemetastaseerde ziekte is opgetreden en als de laatste dosis chemotherapie meer dan 6 maanden vóór deelname aan het onderzoek is ontvangen.
• Voorafgaande bestralingstherapie moet ten minste 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksproduct zijn voltooid.
• Voorafgaande operaties waarvoor algemene anesthesie of andere grote operaties nodig waren, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, moeten ten minste 4 weken vóór toediening van het onderzoeksproduct zijn voltooid.
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare virale lading hebben
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding), voor de duur van deelname aan het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van de IM156-toediening.

• De effecten van IM156 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie MDA-beleid CLN 1114), waaronder alle vrouwelijke patiënten jonger dan 55 jaar vallen, voldoen aan een van de volgende inclusiecriteria:

  • Postmenopauzale (geen menstruatie in meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden)
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
  • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in de menopauze, die bestralingstherapie voor het hele bekken hebben gekregen)
  • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.)
  • Gebruik van goedgekeurde anticonceptiemethoden vóór het onderzoek, gedurende de deelname aan het onderzoek, 90 dagen na voltooiing van de IM156-toediening en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis NP. Goedgekeurde methoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), intra-uterien apparaat (IUD), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie. Voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet aan een van de vier bovenstaande criteria voldoen, is een negatieve serumzwangerschapstest vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl (bij afwezigheid van groeifactorondersteuning)
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN zonder levermetastase en ≤ 5 x ULN met levermetastase
  • Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN zonder levermetastase en ≤ 5 x ULN met levermetastase
  • Direct bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die direct bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben). AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN
  • Creatineklaring >50 zoals berekend met de Cockcroft Gault Formula
• Patiënten met nieuwe hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een actueel bewijs van diabetes mellitus die momenteel worden behandeld met een ander biguanide (bijv. metformine)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met de volgende medicijnen, die gevoelige CYP2D6-substraten zijn volgens FDA.gov (Drug Development and Interactions; Table of Substrates, Inhibitors, and Inducers): atomoxetine, desipramine, dextromethorphan, eliglustat(e), nebivolol, nortriptyline , perfenazine, tolterodine, R-venlafaxine
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige gastro-intestinale bloedingen binnen 6 weken voorafgaand aan de screening of patiënten met een ziekte die mogelijk de absorptie van orale middelen beïnvloedt (malabsorptiesyndroom, hemorragische maagzweer, enz.)
• Patiënten met vermoedelijke ernstige infectieziekten, darmverlamming, darmobstructie, interstitiële pneumonie of longfibrose.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 12 weken voorafgaand aan de screening
• De effecten van IM156 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden worden vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven uitgesloten van deze studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Patiënten met ongecontroleerde onderliggende medische aandoeningen (bijv. interstitiële longziekte, actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn, recente ziekenhuisopname met onopgeloste symptomen, symptomatisch congestief hartfalen [New York Heart Association klasse III of IV], instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte) ziekte, actieve coagulopathie).
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden of voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 3 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke actieve auto-immuunziekte.
• Elke gelijktijdige onderzoekstherapie tegen kanker.
• Alle gelijktijdige immunosuppressieve medicatie, inclusief chronische systemische corticosteroïden in hogere dan fysiologische doses (een dosis van 10 mg / dag orale prednison of equivalent) 14 dagen vóór de eerste dosis (behalve voor deelnemers die hormoonvervangingstherapie zoals hydrocortison nodig hebben). Een tijdelijke kuur (≤ 3 dagen) met corticosteroïden (d.w.z. contrastallergie, chronische obstructieve longziekte) kan worden toegestaan, afhankelijk van de duur en dosis, na overleg en overeenstemming met de PI.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie (behalve palliatieve radiotherapie), immunotherapie, biologische of hormonale behandeling. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen is toegestaan.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben), behalve alopecia.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IM156, Gem of NP.