Personalisierte Medizin für Patienten mit fortgeschrittenem Gallenkrebs (SAFIR-ABC10)

SCREENING-PHASE

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren (Einwilligung Nr. 1)
2. Histologisch gesichertes intrahepatisches, perihiläres oder distales Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkarzinom (ausgenommen Ampullenkarzinom)
3. De novo oder rezidivierende, lokal fortgeschrittene (nicht resezierbare) oder metastasierte Erkrankung
4. Verfügbarkeit einer geeigneten archivierten Probe von primärem oder metastasiertem Tumorgewebe (gefroren oder FFPE) oder die Möglichkeit, sich einer Biopsie zu unterziehen, um eine geeignete maligne Gewebeprobe zu erhalten
5. Alter ≥18 Jahre
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Geschätzte Lebenserwartung >3 Monate
8. Kandidat für die Standardtherapie der Erstlinientherapie (1L-SoC) oder hat den ersten Zyklus der 1L-SoC-Therapie begonnen
9. Mitglied eines Sozialversicherungssystems oder im Besitz einer gleichwertigen privaten Krankenversicherung (gemäß den örtlichen Krankenversicherungsregelungen).

Ausschlusskriterien:

1. Kontraindikation für 1L-SoC
2. Patienten, die Kandidaten für eine lokoregionale Therapie sind
3. Kontraindikation für eine Tumorbiopsie in Abwesenheit einer geeigneten archivierten Probe von Tumorgewebe
4. Vorherige Krebstherapie im palliativen Setting. Adjuvantes Capecitabin erlaubt, wenn abgeschlossen ≥ 183 Tage vor Studieneintritt
5. Mehr als 1 Behandlungszyklus mit 1L-SoC erhalten
6. Vorherige Behandlung mit einer der in der SAFIR-ABC10-Studie untersuchten molekularen zielgerichteten Therapien (MTT).
7. Aktuelle Malignome (außer fortgeschrittenem Gallenkrebs), mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, seit mindestens 5 Jahren keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Wiederholungsrisiko besteht, sind für die Studie geeignet
8. Jede Bedingung, die es nach Ansicht des Ermittlers für den Probanden unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
9. Patienten, die aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die von der Studie geforderte medizinische Nachsorge einzuhalten
10. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen

RANDOMISIERTE STUDIE

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren (Einwilligung Nr. 2)
2. Molekulares Profil, das zeigt, dass der Tumor mindestens eine zielgerichtete molekulare Veränderung mit einem MTT im Studienportfolio aufweist (wie durch das Studien-MTB bestimmt)
3. Krankheitskontrolle (stabil oder ansprechend) nach 4 Zyklen 1L-SoC im Vergleich zu einer Krankheitsbewertung vor der Behandlung, wie vom Prüfarzt beurteilt
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
5. Vorhandensein mindestens einer auswertbaren Läsion gemäß RECIST v1.1 oder vollständiges Ansprechen auf 12 Wochen 1L-SoC
6. Angemessene Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥9 g/dL
7. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN), es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom, und Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤5 ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung des Tumors)
8. Angemessene Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
9. Angemessene Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 % zu Studienbeginn, bestimmt entweder durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
10. Ausreichende biliäre Drainage ohne Anzeichen einer anhaltenden Infektion
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und bei Bedarf nach Abschluss der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen außerdem zustimmen, während des festgelegten Zeitraums kein Sperma zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, keine Eizellen zu spenden.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor dem Datum der Randomisierung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden
13. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsplan, Labortests und anderer Studienverfahren
14. Angeschlossen an ein Sozialversicherungssystem oder im Besitz einer gleichwertigen privaten Krankenversicherung (gemäß den örtlichen Krankenversicherungsregelungen)

Ausschlusskriterien:

1. Krankheitsprogression, die zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Randomisierung aufgetreten ist, oder Toxizität, die zum Absetzen des 1L-SoC führte, bevor 4 vollständige Zyklen abgegeben wurden
2. Toxizitäten von 1L-SoC wurden vor der Randomisierung nicht auf Grad ≤ 2 (gemäß Version 5.0 des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v5.0]) aufgelöst, mit Ausnahme von Alopezie
3. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem MTT aufgrund der beim Patienten gefundenen molekularen Veränderung oder einer Komponente in seiner Formulierung. Hinweis: Bei Patienten mit mehreren Zielveränderungen rechtfertigt die Kontraindikation für ein MTT keinen Ausschluss, wenn eine MTT für ein alternatives Ziel machbar ist.
4. Hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR)-Krebs
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung
6. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), symptomatische ZNS-Metastasen oder Bestrahlung von ZNS-Metastasen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Stabile, behandelte Hirnmetastasen sind zulässig (definiert als Probanden, die keine Steroide und Antikonvulsiva mehr einnehmen und zum Zeitpunkt des Screenings seit mindestens 4 Wochen neurologisch stabil sind und keinen Hinweis auf eine radiologische Progression aufweisen).
7. Bekannte leptomeningeale Erkrankung. Wenn eine leptomeningeale Erkrankung radiologisch in der Magnetresonanztomographie (MRT) zu Studienbeginn berichtet wurde, der Prüfarzt jedoch klinisch keinen Verdacht hat, muss der Patient frei von neurologischen Symptomen sein.
8. Gleichzeitige Malignität (außer ABC), mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, seit mindestens 5 Jahren keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Wiederholungsrisiko besteht, sind für die Studie geeignet
9. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virusinfektion oder Humanes Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
10. Jede Bedingung, die es nach Ansicht des Ermittlers für den Probanden unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen
12. Teilnahme an einer anderen therapeutischen Studie innerhalb der 30 Tage vor Eintritt in die Studie. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel
13. Patienten, die aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die von der Studie geforderte medizinische Nachsorge einzuhalten
14. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen

ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR SPEZIFISCHE MTTs:

Patienten, die orale Therapien erhalten sollen:

1. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
2. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde. Beispielsweise eine aktive Darmentzündung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), die eine immunsuppressive Therapie erfordert

Futibatinib:

1. Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen einer der folgenden Erkrankungen:

1. Nicht tumorbedingte Veränderung der Calcium-Phosphor-Homöostase, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen wird
2. Ektopische Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm oder Myokard und Lunge, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden
3. Netzhaut- oder Hornhauterkrankung, bestätigt durch Netzhaut-/Hornhautuntersuchung und nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant erachtet

Ivosidenib:

1. Patienten mit Vorgeschichte von Torsade de Pointes
2. Gleichzeitige Behandlung mit Digoxin, wenn dies nicht durch eine andere Therapie ersetzt werden kann
3. Patienten mit einem herzfrequenzkorrigierten QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Formel) (QTcF) ≥ 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese)

Zanidatamab:

1. Behandlung mit Anthrazyklinen innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Zanidatamab-Dosis und/oder lebenslange Gesamtbelastung von mehr als 360 mg/m2 Adriamycin® oder Äquivalent
2. Anwendung von Kortikosteroiden, verabreicht in Dosen, die > 15 mg Prednison pro Tag entsprechen, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Zanidatamab-Dosierung, sofern nicht anders vom koordinierenden Prüfarzt genehmigt. Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und/oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
3. QTcF > 470 ms
4. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Troponinspiegel im Einklang mit Myokardinfarkt oder klinisch signifikanter Herzerkrankung, wie z
5. Akute oder chronische unkontrollierte Pankreatitis oder Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse C
6. Klinisch signifikante infiltrative Lungenerkrankung, die nicht mit Lungenmetastasen zusammenhängt
7. Eine Geschichte von lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder rekombinante Proteine

Neratinib & Trastuzumab:

1. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
2. Gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4/P-gp-Isoform von Cytochrom P450 sind, wie Carbamazepin, Phenytoin (Antiepileptika), Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Rifampicin (Antimykobakterium)
3. Patienten mit Dyspnoe im Ruhezustand aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten
4. Überempfindlichkeit gegen murine Proteine

Encorafenib & Binimetinib:

1. Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen eines retinalen Venenverschlusses oder Risikofaktoren für einen retinalen Venenverschluss (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Vorgeschichte)
2. Patienten mit gleichzeitig bestehenden neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhtem Zytokinin einhergehen
3. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (kürzlich aufgetretener akuter Myokardinfarkt, behandelte dekompensierte Herzinsuffizienz [2 oder höher auf der funktionellen Klassifikationsskala der New York Heart Association], kürzlich aufgetretene thromboembolische oder zerebrovaskuläre Ereignisse [innerhalb von 12 Wochen, außer wenn im Zusammenhang mit einem Verweilkatheter], bekannte QT-Verlängerung Syndrom)
4. Aktuelle oder erwartete Anwendung eines starken Inhibitors von CYP3A4

Niraparib:

1. Bluthochdruck, der unzureichend behandelt oder kontrolliert wird
2. Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten und vor Niraparib mindestens 4 Wochen lang keine stabile Dosis erhalten haben
3. Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms/akuter myeloischer Leukämie
4. Geschichte des reversiblen Enzephalopathie-Syndroms
5. Aktuelle aktive Pneumonitis innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt von Niraparib oder eine bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, arzneimittelbedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert
6. Erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund von Begleiterkrankungen
7. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Therapiebeginn
8. Bestrahlung von > 20 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen; oder irgendeine Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor der Einnahme von Niraparib