Personlig medicin til avancerede galdekræftpatienter (SAFIR-ABC10)

SCREENING FASE

Inklusionskriterier:

1. Underskrev en skriftlig informeret samtykkeformular før eventuelle prøvespecifikke procedurer (samtykke #1)
2. Histologisk dokumenteret intrahepatisk, perihilær eller distal cholangiocarcinom eller galdeblærecarcinom (ampulære carcinom udelukket)
3. De novo eller tilbagevendende, lokalt fremskreden (ikke-operabel) eller metastatisk sygdom
4. Tilgængelighed af en passende arkiveret prøve af primært eller metastatisk tumorvæv (frosset eller FFPE) eller i stand til at gennemgå en biopsi for at opnå en passende malignt vævsprøve
5. Alder ≥18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
7. Estimeret forventet levetid >3 måneder
8. Kandidat til standardbehandling førstelinjebehandling (1L-SoC) eller har påbegyndt første cyklus af 1L-SoC-terapi
9. Tilknyttet et socialsikringssystem eller i besiddelse af tilsvarende privat sygeforsikring (i henhold til lokale sundhedsordninger).

Ekskluderingskriterier:

1. Kontraindikation til 1L-SoC
2. Patienter, der er kandidater til lokoregional terapi
3. Kontraindikation til tumorbiopsi i fravær af passende arkiveret prøve af tumorvæv
4. Tidligere kræftbehandling i palliative omgivelser. Adjuverende capecitabin tilladt, hvis afsluttet ≥ 183 dage før studiestart
5. Modtaget mere end 1 behandlingscyklus med 1L-SoC
6. Forudgående behandling med nogen af ​​de molekylære målrettede terapier (MTT), der er undersøgt i SAFIR-ABC10-studiet
7. Aktuelle maligniteter (bortset fra fremskreden galdekræft), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ karcinom i livmoderhalsen og basal- eller pladecellekarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i 5 år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er berettigede til forsøget
8. Enhver tilstand, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i retssagen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
9. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde den medicinske opfølgning, der kræves af forsøget på grund af geografiske, familiære, sociale eller psykologiske årsager
10. Personer, der er frihedsberøvet eller sat under beskyttende varetægt eller værgemål

TILFÆLDIGT FORSØG

Inklusionskriterier:

1. Underskrev en skriftlig informeret samtykkeformular før eventuelle prøvespecifikke procedurer (samtykke #2)
2. Molekylær profil, der viser tumoren, rummer mindst én målrettet molekylær ændring med en MTT i undersøgelsesporteføljen (som bestemt af forsøgets MTB)
3. Sygdomskontrol (stabil eller responsiv) efter 4 cyklusser af 1L-SoC sammenlignet med en sygdomsevaluering før behandling, som vurderet af investigator
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
5. Tilstedeværelse af mindst én evaluerbar læsion i henhold til RECIST v1.1, eller fuldstændig respons på 12 ugers 1L-SoC
6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, blodpladetal ≥100 × 10⁹/L og hæmoglobin ≥9 g/dL
7. Tilstrækkelig leverfunktion: totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× den øvre grænse for normalområdet (ULN), medmindre patienten har dokumenteret Gilbert syndrom, og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) niveauer ≤2,5 × ULN (AST og ALT ≤5) ULN ved dokumenteret tumorleverpåvirkning)
8. Tilstrækkelig nyrefunktion: estimeret kreatininclearance ≥45 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
9. Tilstrækkelig hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 % ved baseline som bestemt ved enten ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
10. Tilstrækkelig galdedræning uden tegn på igangværende infektion
11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende prævention i hele forsøgsdeltagelsen og efter behov efter endt undersøgelsesbehandling. Mænd skal også acceptere ikke at donere sæd, og kvinder skal acceptere ikke at donere oocytter i den angivne periode.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 3 dage før datoen for randomisering
13. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, inklusive planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
14. Tilknyttet et socialsikringssystem eller i besiddelse af tilsvarende privat sygeforsikring (i henhold til lokale sundhedsordninger)

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdomsprogression, der forekommer på et hvilket som helst tidspunkt forud for randomisering, eller toksicitet, der førte til seponering af 1L-SoC, før 4 hele cyklusser er blevet leveret
2. Toksiciteter fra 1L-SoC blev ikke løst til Grad ≤ 2 (ifølge version 5.0 National Cancer Institute - Fælles terminologikriterier for bivirkninger [NCI-CTCAE v5.0]) før randomisering, med undtagelse af alopeci
3. Kontraindikation eller kendt overfølsomhed over for MTT for den molekylære ændring fundet i patienten eller enhver komponent i deres formulering Bemærk: For patienter med flere målændringer vil kontraindikation til én MTT ikke berettige udelukkelse, hvis MTT til et alternativt mål er muligt.
4. Kræfter med høj mikrosatellit-ustabilitet (MSI-H) eller mismatch repair-deficient (dMMR)
5. Større operation inden for 4 uger efter randomisering
6. Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS), symptomatiske CNS-metastaser eller strålebehandling for CNS-metastaser inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Stabile, behandlede hjernemetastaser er tilladt (defineret som forsøgspersoner, der ikke har steroider og antikonvulsiva og er neurologisk stabile uden tegn på radiografisk progression i mindst 4 uger på screeningstidspunktet).
7. Kendt leptomeningeal sygdom. Hvis leptomeningeal sygdom er blevet rapporteret radiografisk på baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), men ikke er klinisk mistænkt af investigator, skal forsøgspersonen være fri for neurologiske symptomer.
8. Samtidig malignitet (bortset fra ABC), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ karcinom i livmoderhalsen og basal- eller pladecellekarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i 5 år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er berettigede til forsøget
9. Kendt aktiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion eller human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom
10. Enhver tilstand, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i retssagen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
11. Kvinder, der er gravide eller ammer
12. Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg inden for de 30 dage før indtræden i undersøgelsen. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt
13. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde den medicinske opfølgning, der kræves af forsøget på grund af geografiske, familiære, sociale eller psykologiske årsager
14. Personer, der er frihedsberøvet eller sat under beskyttende varetægt eller værgemål

YDERLIGERE EXKLUSIONSKRITERIER FOR SPECIFIKKE MTT'er:

Patienter, der skal modtage oral terapi:

1. Manglende evne eller vilje til at sluge piller
2. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption. For eksempel aktiv tarmbetændelse (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa), der kræver immunsuppressiv behandling

Futibatinib:

1. Anamnese og/eller aktuelle beviser for en af ​​følgende lidelser:

1. Ikke-tumorrelateret ændring af calcium-phosphor-homeostasen, som anses for klinisk signifikant efter investigators mening
2. Ektopisk mineralisering/forkalkning, herunder men ikke begrænset til blødt væv, nyrer, tarm eller myokardi og lunge, anses for klinisk signifikant efter investigators mening
3. Nethinde- eller hornhindelidelse bekræftet ved nethinde-/hornhindeundersøgelse og anses for klinisk signifikant efter investigators mening

Ivosidenib:

1. Patienter med historie med torsade de pointes
2. Samtidig behandling med digoxin, hvor dette ikke kan erstatte en anden behandling
3. Patienter med et hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias formel) (QTcF) ≥ 450 msek eller andre faktorer, der øgede risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom)

Zanidatamab:

1. Behandling med antracykliner inden for 90 dage før første dosis af zanidatamab og/eller total livstidsbelastning over 360 mg/m2 Adriamycin® eller tilsvarende
2. Anvendelse af kortikosteroider indgivet i doser svarende til > 15 mg pr. dag af prednison inden for 2 uger efter første dosering med zanidatamab, medmindre andet er godkendt af den koordinerende investigator. Topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og/eller inhalationskortikosteroider er tilladt
3. QTcF > 470 ms
4. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før optagelse, troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt eller klinisk signifikant hjertesygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt
5. Akut eller kronisk ukontrolleret pancreatitis eller Child-Pugh klasse C leversygdom
6. Klinisk signifikant infiltrativ lungesygdom, der ikke er relateret til lungemetastaser
7. En historie med livstruende overfølsomhed over for monoklonale antistoffer eller rekombinante proteiner

Neratinib og trastuzumab:

1. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C)
2. Samtidig administration med følgende lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A4/P-gp isoformen af ​​cytochrom P450, såsom carbamazepin, phenytoin (antiepileptika), perikon (Hypericum perforatum) eller rifampicin (antimykobakteriel)
3. Patienter, der oplever dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller komorbiditet
4. Overfølsomhed over for murine proteiner

Encorafenib og binimetinib:

1. Patienter med en anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion eller risikofaktorer for retinal veneokklusion (f.eks. ukontrolleret glaukom eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
2. Patienter med samtidige neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjet cytokinin
3. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (nylig akut myokardieinfarkt, behandlet kongestivt hjertesvigt [2 eller derover på New York Heart Associations funktionelle klassifikationsskala], nylige tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser [inden for 12 uger, undtagen hvis relateret til indlagt kateter], kendt forlænget QT syndrom)
4. Nuværende eller forventet brug af en stærk hæmmer af CYP3A4

Niraparib:

1. Hypertension, der er utilstrækkeligt behandlet eller kontrolleret
2. Deltagere, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil dosis i mindst 4 uger før niraparib
3. Anamnese med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi
4. Historie om reversibelt encefalopati syndrom
5. Aktuel aktiv pneumonitis inden for 90 dage efter modtagelse af niraparib eller en kendt historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelrelateret pneumonitis eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling
6. Øget blødningsrisiko på grund af samtidige tilstande
7. Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart
8. Stråling, der omfatter >20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før modtagelse af niraparib