Personlig medicin för avancerade gallcancerpatienter (SAFIR-ABC10)

Skärmningsfas

Inklusionskriterier:

1. Undertecknade ett skriftligt informerat samtycke före eventuella rättegångsspecifika procedurer (samtycke #1)
2. Histologiskt bevisat intrahepatiskt, perihilärt eller distalt kolangiokarcinom eller gallblåsekarcinom (exkluderat ampulärt karcinom)
3. De novo eller återkommande, lokalt avancerad (icke-opererbar) eller metastaserande sjukdom
4. Tillgänglighet av ett lämpligt arkiverat prov av primär eller metastatisk tumörvävnad (fryst eller FFPE) eller möjlighet att genomgå en biopsi för att erhålla ett lämpligt malignt vävnadsprov
5. Ålder ≥18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
7. Beräknad livslängd >3 månader
8. Kandidat för standardbehandling i första linjen (1L-SoC) eller har påbörjat första cykeln med 1L-SoC-behandling
9. Ansluten till ett socialt trygghetssystem eller i besittning av likvärdig privat sjukförsäkring (enligt lokala hälsovårdsarrangemang).

Exklusions kriterier:

1. Kontraindikation för 1L-SoC
2. Patienter som är kandidater för lokoregional terapi
3. Kontraindikation för tumörbiopsi i avsaknad av lämpligt arkiverat prov av tumörvävnad
4. Tidigare anticancerterapi i palliativ miljö. Adjuvant capecitabin tillåtet om det genomförs ≥ 183 dagar före studiestart
5. Fick mer än 1 behandlingscykel med 1L-SoC
6. Tidigare behandling med någon av de molekylära riktade terapierna (MTT) som undersöks i SAFIR-ABC10-studien
7. Aktuella maligniteter (andra än avancerad gallcancer), med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande terapi för en tidigare malignitet, har inga bevis för den sjukdomen under 5 år eller mer och bedöms ha en försumbar risk för återfall, är berättigade till prövningen
8. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för försökspersonen att delta i rättegången eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
9. Patienter som är ovilliga eller oförmögna att följa den medicinska uppföljning som krävs av försöket på grund av geografiska, familjära, sociala eller psykologiska skäl
10. Individer som är frihetsberövade eller placerade under skyddande vårdnad eller förmynderskap

RANDOMISERAD PRÖVNING

Inklusionskriterier:

1. Undertecknade ett skriftligt informerat samtycke före eventuella rättegångsspecifika procedurer (samtycke #2)
2. Molekylär profil som visar tumören har minst en målbar molekylär förändring med en MTT i studieportföljen (som bestämts av försökets MTB)
3. Sjukdomskontroll (stabil eller responsiv) efter 4 cykler av 1L-SoC, jämfört med en sjukdomsutvärdering före behandling, som bedömts av utredaren
4. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
5. Förekomst av minst en utvärderbar lesion enligt RECIST v1.1, eller fullständigt svar på 12 veckors 1L-SoC
6. Tillräcklig benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, trombocytantal ≥100 × 10⁹/L och hemoglobin ≥9 g/dL
7. Adekvat leverfunktion: total bilirubinnivå ≤1,5 ​​× den övre normalgränsen (ULN) om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom, och nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) ≤2,5 × ULN (AST och ALT ≤5) ULN vid dokumenterad tumörleverpåverkan)
8. Adekvat njurfunktion: uppskattat kreatininclearance ≥45 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
9. Adekvat hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 % vid baslinjen, bestämt med antingen ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
10. Tillräcklig galldränering, utan tecken på pågående infektion
11. Män och kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela försökets deltagande och vid behov efter avslutad studiebehandling. Män måste också gå med på att inte donera spermier och kvinnor måste gå med på att inte donera oocyter under den angivna perioden.
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 3 dagar före randomiseringsdatumet
13. Villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer
14. Ansluten till ett socialförsäkringssystem eller i besittning av likvärdig privat sjukförsäkring (enligt lokala hälsovårdsarrangemang)

Exklusions kriterier:

1. Sjukdomsprogression som inträffar när som helst före randomisering, eller toxicitet som ledde till att 1L-SoC avbröts innan 4 hela cykler har levererats
2. Toxiciteter från 1L-SoC löstes inte till Grad ≤ 2 (enligt version 5.0 National Cancer Institute - Common terminology criteria for adverse events [NCI-CTCAE v5.0]) före randomisering, med undantag för alopeci
3. Kontraindikation eller känd överkänslighet mot MTT för den molekylära förändring som finns hos patienten, eller någon komponent i deras formulering. Obs: För patienter med flera målförändringar kommer kontraindikation mot en MTT inte att motivera uteslutning om MTT till ett alternativt mål är möjligt.
4. Cancer med hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller bristfällig matchning reparation (dMMR)
5. Stor operation inom 4 veckor efter randomisering
6. Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS), symtomatiska CNS-metastaser eller strålbehandling för CNS-metastaser inom 4 veckor efter start av studiebehandlingen. Stabila, behandlade hjärnmetastaser är tillåtna (definieras som försökspersoner som inte har steroider och antikonvulsiva medel och är neurologiskt stabila utan tecken på röntgenprogression under minst 4 veckor vid tidpunkten för screening).
7. Känd leptomeningeal sjukdom. Om leptomeningeal sjukdom har rapporterats radiografiskt på baslinjemagnetisk resonanstomografi (MRT), men inte misstänks kliniskt av utredaren, måste patienten vara fri från neurologiska symtom.
8. Samtidig malignitet (annan än ABC), med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande terapi för en tidigare malignitet, har inga bevis för den sjukdomen under 5 år eller mer och bedöms ha en försumbar risk för återfall, är berättigade till prövningen
9. Känt aktivt hepatit B-virus eller hepatit C-virusinfektion eller humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
10. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för försökspersonen att delta i rättegången eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
11. Kvinnor som är gravida eller ammar
12. Deltagande i en annan terapeutisk prövning inom 30 dagar före inträde i studien. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt
13. Patienter som är ovilliga eller oförmögna att följa den medicinska uppföljning som krävs av försöket på grund av geografiska, familjära, sociala eller psykologiska skäl
14. Individer som är frihetsberövade eller placerade under skyddande vårdnad eller förmynderskap

YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERIER FÖR SPECIFIKA MTT:er:

Patienter som tilldelats att få oral terapi:

1. Oförmåga eller ovilja att svälja piller
2. Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption. Till exempel aktiv tarminflammation (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) som kräver immunsuppressiv terapi

Futibatinib:

1. Historik och/eller aktuella bevis för någon av följande störningar:

1. Icke-tumörrelaterad förändring av kalcium-fosfor homeostas som anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt
2. Ektopisk mineralisering/förkalkning, inklusive men inte begränsat till mjukvävnad, njurar, tarm eller myokardi och lungor, anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens uppfattning
3. Näthinne- eller hornhinnestörning bekräftad genom undersökning av näthinnan/hornhinnan och anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens uppfattning

Ivosidenib:

1. Patienter med historia av torsade de pointes
2. Samtidig behandling med digoxin där detta inte kan ersätta en annan behandling
3. Patienter med ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (med hjälp av Fridericias formel) (QTcF) ≥ 450 msek eller andra faktorer som ökade risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom)

Zanidatamab:

1. Behandling med antracykliner inom 90 dagar före första dosen av zanidatamab och/eller total livstidsbelastning som överstiger 360 mg/m2 Adriamycin® eller motsvarande
2. Användning av kortikosteroider administrerade i doser motsvarande > 15 mg per dag av prednison inom 2 veckor efter första doseringen av zanidatamab om inte annat godkänts av den samordnande utredaren. Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och/eller inhalationskortikosteroider är tillåtna
3. QTcF > 470 ms
4. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före inskrivning, troponinnivåer förenliga med hjärtinfarkt eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, såsom ventrikulär arytmi som kräver behandling, okontrollerad hypertoni eller någon historia av symtomatisk kronisk hjärtsvikt
5. Akut eller kronisk okontrollerad pankreatit eller Child-Pugh klass C leversjukdom
6. Kliniskt signifikant infiltrativ lungsjukdom som inte är relaterad till lungmetastaser
7. En historia av livshotande överkänslighet mot monoklonala antikroppar eller rekombinanta proteiner

Neratinib och trastuzumab:

1. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C)
2. Samtidig administrering med följande medicinska produkter som är starka inducerare av CYP3A4/P-gp isoformen av cytokrom P450, såsom karbamazepin, fenytoin (antiepileptika), johannesört (Hypericum perforatum) eller rifampicin (antimykobakteriell)
3. Patienter som upplever dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller komorbiditet
4. Överkänslighet mot murina proteiner

Encorafenib och binimetinib:

1. Patienter med en historia eller aktuella tecken på retinal venocklusion eller riskfaktorer för retinal venocklusion (t.ex. okontrollerat glaukom eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
2. Patienter med samtidiga neuromuskulära störningar associerade med förhöjt cytokinin
3. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (nyligen akut hjärtinfarkt, behandlad kongestiv hjärtsvikt [2 eller högre på New York Heart Associations funktionella klassificeringsskala], nyligen genomförda tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser [inom 12 veckor, förutom om det är relaterat till innestående kateter], känd förlängd QT syndrom)
4. Aktuell eller förväntad användning av en stark hämmare av CYP3A4

Niraparib:

1. Hypertoni som är otillräckligt behandlad eller kontrollerad
2. Deltagare som får kortikosteroider som inte har haft en stabil dos i minst 4 veckor före niraparib
3. Historik av myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi
4. Historik om reversibelt encefalopatisyndrom
5. Aktuell aktiv pneumonit inom 90 dagar efter mottagande av niraparib eller en känd historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsrelaterad pneumonit eller strålningspneumonit som kräver steroidbehandling
6. Ökad blödningsrisk på grund av samtidiga tillstånd
7. Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart
8. Strålning som omfattar >20 % av benmärgen inom 2 veckor; eller någon strålbehandling inom 1 vecka innan niraparib