Personalizovaná medicína pro pokročilé pacienty s rakovinou žlučových cest (SAFIR-ABC10)

FÁZE SCREENINGU

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsání písemného informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli specifických postupů pro zkoušku (Souhlas č. 1)
2. Histologicky prokázaný intrahepatální, perihilární nebo distální cholangiokarcinom nebo karcinom žlučníku (kromě ampulárního karcinomu)
3. De novo nebo recidivující, lokálně pokročilé (neresekovatelné) nebo metastatické onemocnění
4. Dostupnost vhodného archivovaného vzorku primární nebo metastatické nádorové tkáně (zmrazené nebo FFPE) nebo možnost podstoupit biopsii k získání vhodného vzorku maligní tkáně
5. Věk ≥18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Odhadovaná délka života > 3 měsíce
8. Kandidát na terapii první linie standardní péče (1L-SoC) nebo zahájil první cyklus terapie 1L-SoC
9. Přidružený k systému sociálního zabezpečení nebo držitel ekvivalentního soukromého zdravotního pojištění (podle místních opatření týkajících se zdravotní péče v dané zemi).

Kritéria vyloučení:

1. Kontraindikace 1L-SoC
2. Pacienti, kteří jsou kandidáty na lokoregionální terapii
3. Kontraindikace k biopsii nádoru při absenci vhodného archivovaného vzorku nádorové tkáně
4. Předchozí protinádorová léčba v paliativním prostředí. Adjuvantní kapecitabin povolen, pokud byl dokončen ≥ 183 dní před vstupem do studie
5. Obdržel více než 1 cyklus léčby s 1L-SoC
6. Předchozí léčba kteroukoli z molekulárně cílených terapií (MTT) zkoumaných ve studii SAFIR-ABC10
7. Současné malignity (jiné než pokročilá rakovina žlučových cest), s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku s konickou biopsií a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu předchozího zhoubného nádoru, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu 5 let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy
8. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu
9. Pacienti, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržet lékařskou kontrolu vyžadovanou ve studii z geografických, rodinných, sociálních nebo psychologických důvodů
10. Osoby zbavené svobody nebo umístěné do ochranné vazby nebo opatrovnictví

NÁHODNÉ ZKOUŠKY

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsání písemného informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli specifických postupů ve studii (Souhlas č. 2)
2. Molekulární profil ukazující, že nádor skrývá alespoň jednu cílitelnou molekulární změnu s MTT ve studijním portfoliu (jak bylo stanoveno zkušební MTB)
3. Kontrola onemocnění (stabilní nebo reagující) po 4 cyklech 1L-SoC ve srovnání s hodnocením onemocnění před léčbou, jak bylo hodnoceno zkoušejícím
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
5. Přítomnost alespoň jedné hodnotitelné léze podle RECIST v1.1 nebo kompletní odpověď na 12 týdnů 1L-SoC
6. Přiměřená funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, počet krevních destiček ≥100 × 10⁹/l a hemoglobin ≥9 g/dl
7. Přiměřená funkce jater: hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN), pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom, a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤5 ULN při zdokumentovaném nádorovém postižení jater)
8. Přiměřená funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu ≥45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
9. Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 50 % na začátku, jak je stanoveno buď echokardiogramem, nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA)
10. Přiměřená biliární drenáž, bez známek probíhající infekce
11. Muži a ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a podle potřeby po dokončení studijní léčby. Muži musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma a ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat oocyty během stanoveného období.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před datem randomizace
13. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, plánu léčby, laboratorních testů a dalších postupů studie
14. Přidružena k systému sociálního zabezpečení nebo vlastnit ekvivalentní soukromé zdravotní pojištění (podle místních ujednání o zdravotním pojištění v dané zemi)

Kritéria vyloučení:

1. Progrese onemocnění vyskytující se kdykoli před randomizací nebo toxicita, která vedla k přerušení podávání 1L-SoC před dodáním 4 úplných cyklů
2. Toxicita z 1L-SoC se před randomizací nevyřešila na stupeň ≤ 2 (podle verze 5.0 National Cancer Institute – Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [NCI-CTCAE v5.0]), s výjimkou alopecie
3. Kontraindikace nebo známá přecitlivělost na MTT pro molekulární alteraci zjištěnou u pacienta nebo jakoukoli složku v jejich formulaci Poznámka: U pacientů s více cílovými změnami kontraindikace k jednomu MTT nezaručuje vyloučení, pokud je MTT na alternativní cíl proveditelné.
4. Rakoviny s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H) nebo s nedostatkem opravy nesouladu (dMMR)
5. Velká operace do 4 týdnů od randomizace
6. Neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS), symptomatické metastázy do CNS nebo radiační léčba metastáz do CNS do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Jsou povoleny stabilní, léčené mozkové metastázy (definované jako subjekty, které neužívají steroidy a antikonvulziva a jsou neurologicky stabilní bez známek radiografické progrese po dobu alespoň 4 týdnů v době screeningu).
7. Známé leptomeningeální onemocnění. Pokud bylo leptomeningeální onemocnění hlášeno radiograficky na základním zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), ale není klinicky podezřelé zkoušejícím, musí být subjekt bez neurologických symptomů.
8. Souběžná malignita (jiná než ABC), s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku s koneční biopsií a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu předchozího zhoubného nádoru, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu 5 let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy
9. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
10. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
12. Účast v jiné terapeutické studii během 30 dnů před vstupem do studie. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná
13. Pacienti, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržet lékařskou kontrolu vyžadovanou ve studii z geografických, rodinných, sociálních nebo psychologických důvodů
14. Osoby zbavené svobody nebo umístěné do ochranné vazby nebo opatrovnictví

DODATEČNÁ KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO KONKRÉTNÍ MTT:

Pacienti určení k perorální léčbě:

1. Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
2. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí. Například aktivní střevní zánět (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) vyžadující imunosupresivní léčbu

Futibatinib:

1. Anamnéza a/nebo současné známky některé z následujících poruch:

1. Nenádorová změna homeostázy vápníku a fosforu, která je podle názoru zkoušejícího považována za klinicky významnou
2. Ektopická mineralizace/kalcifikace, včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva nebo myokardu a plic, považované za klinicky významné podle názoru výzkumníka
3. Porucha sítnice nebo rohovky potvrzená vyšetřením sítnice/rohovky a považovaná za klinicky významnou podle názoru zkoušejícího

Ivosidenib:

1. Pacienti s anamnézou torsade de pointes
2. Souběžná léčba digoxinem, pokud jej nelze nahradit jinou terapií
3. Pacienti s QT intervalem korigovaným na srdeční frekvenci (pomocí Fridericiova vzorce) (QTcF) ≥ 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšovaly riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)

Zanidatamab:

1. Léčba antracykliny během 90 dnů před první dávkou zanidatamabu a/nebo celková celoživotní zátěž přesahující 360 mg/m2 Adriamycin® nebo ekvivalent
2. Použití kortikosteroidů podávaných v dávkách ekvivalentních > 15 mg prednisonu denně během 2 týdnů od první dávky zanidatamabu, pokud koordinující zkoušející neschválí jinak. Topické, oční, intraartikulární, intranazální a/nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny
3. QTcF > 470 ms
4. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie, hladiny troponinu odpovídající infarktu myokardu nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze nebo jakákoliv anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání
5. Akutní nebo chronická nekontrolovaná pankreatitida nebo onemocnění jater Child-Pugh třídy C
6. Klinicky významné infiltrativní plicní onemocnění nesouvisející s plicními metastázami
7. Život ohrožující přecitlivělost na monoklonální protilátky nebo rekombinantní proteiny v anamnéze

Neratinib a trastuzumab:

1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
2. Současné podávání s následujícími léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4/P-gp cytochromu P450, jako je karbamazepin, fenytoin (antiepileptika), třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo rifampicin (antimykobakteriální)
3. Pacienti, kteří pociťují klidovou dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo přidružených onemocnění
4. Přecitlivělost na myší proteiny

Enkorafenib a binimetinib:

1. Pacienti s anamnézou nebo současnými známkami okluze retinální žíly nebo rizikovými faktory pro okluzi retinální žíly (např. nekontrolovaný glaukom nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačního syndromu)
2. Pacienti se souběžnými neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšeným cytokininem
3. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (nedávný akutní infarkt myokardu, léčené městnavé srdeční selhání [2 nebo vyšší na funkční klasifikační stupnici New York Heart Association], nedávné tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody [do 12 týdnů, s výjimkou případů, kdy souvisí se zavedeným katétrem], známé prodloužené QT syndrom)
4. Současné nebo očekávané použití silného inhibitoru CYP3A4

niraparib:

1. Hypertenze, která je nedostatečně léčena nebo kontrolována
2. Účastníci užívající kortikosteroidy, kteří nebyli na stabilní dávce alespoň 4 týdny před niraparibem
3. Anamnéza myelodysplastického syndromu/akutní myeloidní leukémie
4. Historie syndromu reverzibilní encefalopatie
5. Současná aktivní pneumonitida během 90 dnů po podání niraparibu nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, pneumonitida související s léky nebo radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy
6. Zvýšené riziko krvácení v důsledku souběžných stavů
7. Příjem živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení terapie
8. záření zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů; nebo jakákoli radiační terapie během 1 týdne před podáním niraparibu