Medicina personalizada para pacientes com câncer biliar avançado (SAFIR-ABC10)

FASE DE TRIAGEM

Critério de inclusão:

1. Assinou um formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo (consentimento nº 1)
2. Colangiocarcinoma intra-hepático, peri-hilar ou distal comprovado histologicamente, ou carcinoma da vesícula biliar (carcinoma ampular excluído)
3. Doença de novo ou recorrente, localmente avançada (não ressecável) ou metastática
4. Disponibilidade de uma amostra arquivada adequada de tecido tumoral primário ou metastático (congelado ou FFPE) ou capaz de passar por uma biópsia para obter uma amostra de tecido maligno adequado
5. Idade ≥18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Expectativa de vida estimada > 3 meses
8. Candidato à terapia padrão de primeira linha (1L-SoC) ou iniciou o primeiro ciclo de terapia 1L-SoC
9. Afiliado a um sistema de previdência social ou titular de seguro de saúde privado equivalente (de acordo com os acordos locais de provisão de saúde do país).

Critério de exclusão:

1. Contra-indicação para 1L-SoC
2. Pacientes candidatos à terapia locorregional
3. Contra-indicação para biópsia tumoral na ausência de amostra arquivada adequada de tecido tumoral
4. Terapia anticancerígena prévia em ambiente paliativo. Capecitabina adjuvante permitida se concluída ≥ 183 dias antes da entrada no estudo
5. Recebeu mais de 1 ciclo de tratamento com 1L-SoC
6. Tratamento prévio com qualquer uma das terapias moleculares direcionadas (MTT) sob investigação no estudo SAFIR-ABC10
7. Malignidades atuais (exceto câncer biliar avançado), com exceção de carcinoma in situ devidamente tratado com biópsia de cone do colo do útero e carcinoma basocelular ou escamoso da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por 5 anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo
8. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo
9. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o acompanhamento médico exigido pelo estudo por motivos geográficos, familiares, sociais ou psicológicos
10. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob custódia protetora ou tutela

ENSAIO RANDOMIZADO

Critério de inclusão:

1. Assinou um formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo (consentimento nº 2)
2. Perfil molecular mostrando que o tumor abriga pelo menos uma alteração molecular direcionável com um MTT no portfólio do estudo (conforme determinado pelo ensaio MTB)
3. Controle da doença (estável ou responsivo) após 4 ciclos de 1L-SoC, em comparação com uma avaliação da doença pré-tratamento, conforme avaliado pelo investigador
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
5. Presença de pelo menos uma lesão avaliável de acordo com RECIST v1.1, ou resposta completa a 12 semanas 1L-SoC
6. Função adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L e hemoglobina ≥9 g/dL
7. Função hepática adequada: nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior da faixa normal (LSN), a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN (AST e ALT ≤5 LSN quando documentado o envolvimento do tumor do fígado)
8. Função renal adequada: depuração de creatinina estimada ≥45 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
9. Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% na linha de base, conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
10. Drenagem biliar adequada, sem evidência de infecção em curso
11. Homens e mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e conforme necessário após a conclusão do tratamento do estudo. Os homens também devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar ovócitos durante o período especificado.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 3 dias antes da data de randomização
13. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
14. Afiliado a um sistema de previdência social ou titular de seguro de saúde privado equivalente (de acordo com os acordos de provisão de saúde do país local)

Critério de exclusão:

1. Progressão da doença ocorrendo a qualquer momento antes da randomização ou toxicidade que levou à descontinuação do 1L-SoC antes de 4 ciclos completos terem sido administrados
2. Toxicidades de 1L-SoC não resolvidas para Grau ≤ 2 (de acordo com a versão 5.0 do National Cancer Institute - Critérios de terminologia comum para eventos adversos [NCI-CTCAE v5.0]) antes da randomização, com exceção de alopecia
3. Contraindicação ou hipersensibilidade conhecida ao MTT para a alteração molecular encontrada no paciente, ou qualquer componente de sua formulação Nota: Para pacientes com múltiplas alterações de alvo, a contraindicação para um MTT não justificará a exclusão se o MTT para um alvo alternativo for viável.
4. Cânceres com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo incompatível (dMMR)
5. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a randomização
6. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas, metástases sintomáticas do SNC ou tratamento com radiação para metástases do SNC dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Metástases cerebrais estáveis ​​e tratadas são permitidas (definidas como indivíduos que estão sem esteróides e anticonvulsivantes e são neurologicamente estáveis ​​sem evidência de progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas no momento da triagem).
7. Doença leptomeníngea conhecida. Se a doença leptomeníngea foi relatada radiograficamente na ressonância magnética (MRI) inicial, mas não há suspeita clínica pelo investigador, o indivíduo deve estar livre de sintomas neurológicos.
8. Malignidade concomitante (exceto ABC), com exceção de carcinoma in situ biopsiado em cone adequadamente tratado do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por 5 anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo
9. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
10. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo
11. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
12. Participação em outro ensaio terapêutico nos 30 dias anteriores à entrada no estudo. A participação em um estudo observacional seria aceitável
13. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o acompanhamento médico exigido pelo estudo por motivos geográficos, familiares, sociais ou psicológicos
14. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob custódia protetora ou tutela

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ADICIONAIS PARA MTTs ESPECÍFICOS:

Pacientes designados para receber terapias orais:

1. Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
2. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral. Por exemplo, inflamação ativa do intestino (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa) que requer terapia imunossupressora

Futibatinibe:

1. Histórico e/ou evidência atual de qualquer um dos seguintes distúrbios:

1. Alteração não relacionada ao tumor da homeostase cálcio-fósforo que é considerada clinicamente significativa na opinião do investigador
2. Mineralização/calcificação ectópica, incluindo, entre outros, tecidos moles, rins, intestino ou miocárdio e pulmão, considerados clinicamente significativos na opinião do investigador
3. Distúrbio da retina ou da córnea confirmado por exame da retina/córnea e considerado clinicamente significativo na opinião do Investigador

Ivosidenibe:

1. Pacientes com história de torsade de pointes
2. Tratamento concomitante com digoxina quando este não pode ser substituído por outra terapia
3. Pacientes com intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (usando a fórmula de Fridericia) (QTcF) ≥ 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo)

Zanidatamabe:

1. Tratamento com antraciclinas dentro de 90 dias antes da primeira dose de zanidatamabe e/ou carga vitalícia total superior a 360 mg/m2 Adriamicina® ou equivalente
2. Uso de corticosteroides administrados em doses equivalentes a > 15 mg por dia de prednisona dentro de 2 semanas após a primeira administração de zanidatamabe, a menos que aprovado de outra forma pelo investigador coordenador. Corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e/ou inalatórios são permitidos
3. QTcF > 470ms
4. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição, níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia ventricular que requer terapia, hipertensão não controlada ou qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática
5. Pancreatite aguda ou crônica não controlada ou doença hepática Child-Pugh Classe C
6. Doença pulmonar infiltrativa clinicamente significativa não relacionada a metástases pulmonares
7. Uma história de hipersensibilidade com risco de vida a anticorpos monoclonais ou proteínas recombinantes

Neratinibe e trastuzumabe:

1. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C)
2. Coadministração com os seguintes medicamentos que são fortes indutores da isoforma CYP3A4/P-gp do citocromo P450, como carbamazepina, fenitoína (antiepilépticos), erva de São João (Hypericum perforatum) ou rifampicina (antimicobacteriano)
3. Pacientes com dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou comorbidades
4. Hipersensibilidade a proteínas murinas

Encorafenibe e binimetinibe:

1. Pacientes com história ou evidência atual de oclusão da veia retiniana ou fatores de risco para oclusão da veia retiniana (por exemplo, glaucoma não controlado ou história de hiperviscosidade ou síndrome de hipercoagulabilidade)
2. Pacientes com distúrbios neuromusculares concomitantes associados a citocinina elevada
3. Doença cardiovascular clinicamente significativa (infarto agudo do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva tratada [2 ou superior na escala de classificação funcional da New York Heart Association], eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares recentes [dentro de 12 semanas, exceto se relacionados a cateter de demora], QT prolongado conhecido síndrome)
4. Uso atual ou esperado de um forte inibidor de CYP3A4

Niraparibe:

1. Hipertensão inadequadamente tratada ou controlada
2. Participantes recebendo corticosteroides que não receberam uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes do niraparibe
3. História da Síndrome Mielodisplásica/Leucemia Mielóide Aguda
4. História da Síndrome de Encefalopatia Reversível
5. Pneumonite ativa atual dentro de 90 dias após receber niraparibe ou história conhecida de doença pulmonar intersticial, pneumonite relacionada a medicamentos ou pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides
6. Aumento do risco de sangramento devido a condições concomitantes
7. Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia
8. Radiação abrangendo >20% da medula óssea em 2 semanas; ou qualquer radioterapia dentro de 1 semana antes de receber niraparibe