Mitochondriale DNA-Kopienzahl und Leukozyten-Telomerlänge als Biomarker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes mellitus, der durch eine Kombination aus Insulinresistenz und unzureichender Insulinsekretion gekennzeichnet ist, trägt weltweit maßgeblich zur Morbiditäts- und Mortalitätslast bei. Die Zahl der Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus nimmt weltweit zu, und wenn der Trend anhält, steigt die Zahl wird bis 2045 auf 693 Millionen steigen. Mehrere Risikofaktoren wurden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht, darunter Fettleibigkeit, ein ungünstiger Lebensstil und genetische Faktoren.

Mitochondrien erzeugen den größten Teil des Bedarfs der Zelle an chemischer Energie in Form von ATP, und eine mitochondriale Dysfunktion wurde mit verschiedenen Aspekten der Entwicklung und Komplikationen von Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht, einschließlich Insulinresistenz, Fettleibigkeit und Beta-Zell-Dysfunktion. Mitochondriale DNA ist ein zirkuläres und doppelsträngiges DNA-Molekül, das 37 Gene umfasst, von denen 13 Gene an den Elektronentransportketten und der Erzeugung von ATP zur Bereitstellung von Energie für Zellen beteiligt sind, während die verbleibenden Gene Proteine ​​kodieren, die am Zusammenbau von Aminosäuren beteiligt sind funktionelle Proteine. Im Gegensatz zum Kerngenom, das normalerweise nur zwei Kopien pro Zelle hat, enthält das mitochondriale Genom mehrere Kopien pro Zelle. Aufgrund ihrer Nähe zu höheren Konzentrationen reaktiver oxidativer Spezies (ROS) ist mitochondriale DNA (mtDNA) anfällig für oxidativen Stress; was zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen kann, die durch eine verringerte oxidative Kapazität und eine Verringerung der Energieproduktion gekennzeichnet ist. Mitochondriale Dysfunktion ist mit dem Alterungsprozess verbunden und kann zelluläre Funktionen beeinträchtigen und dadurch zu einer Vielzahl menschlicher Erkrankungen wie Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und metabolischem Syndrom führen. Andererseits Verbesserung der mitochondrialen Funktion, auch nach einer kritischen Erkrankung , wurde gezeigt, dass es mit einem besseren Überleben verbunden ist. Mitochondriale Kopienzahl (mtDNA-CN) ist ein Surrogatmarker der mitochondrialen Funktion. Höhere mtDNA-CN ist ein Biomarker für eine bessere mitochondriale Funktion und umgekehrt. Eine niedrigere mtDNA-CN wurde im Skelettmuskel und im Fettgewebe von Personen mit Adipositas oder Typ-2-Diabetes beobachtet. In ähnlicher Weise wurde eine niedrigere mtDNA-CN in Betazellen auch mit einer verringerten Betazellfunktion in Verbindung gebracht.

In den letzten Jahren hat der Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und beschleunigter biologischer Alterung, bewertet durch den aufkommenden Biomarker (Telomerlänge), viel Aufmerksamkeit erlangt.

Telomere sind DNA-Protein-Komplexe, die die chromosomalen DNA-Enden verschließen, wodurch die genomische Integrität und Stabilität erhalten bleiben. Telomere verkürzen sich während der somatischen Zellteilung, da die DNA-Polymerase nicht in der Lage ist, das 3'-Ende der DNA vollständig zu replizieren. Dieser Prozess kann durch ein Enzym (Telomerase) umgekehrt werden, das nur in bestimmten replizierenden Geweben wie männlichen Keimzellen und aktivierten Lymphozyten, Stammzellen und Krebszellen aktiv ist. In normalen menschlichen Zellen reichen die Telomerasespiegel nicht aus, um die Telomerlänge während der Zellteilung aufrechtzuerhalten. Wenn Telomere eine kritisch kurze Länge erreichen, wird das Zellwachstum begrenzt und erfährt zelluläre Seneszenz oder Apoptose. Oxidativer Stress und chronische Entzündungen beschleunigen die Zuweisung von Telomeren, was zu replikativer Seneszenz und Organdegeneration führt. Die Telomerlänge spiegelt den kumulativen Schaden durch diese Expositionsfaktoren wider und kann als potenzieller Indikator für die biologische Alterung verwendet werden. Eine kürzere Telomerlänge wurde mit der Entwicklung einer Vielzahl altersbedingter Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes in Verbindung gebracht