Aantal mitochondriaal DNA-kopieën en lengte van leukocyten-telomeer als biomarkers bij patiënten met diabetes type 2

Diabetes mellitus type 2, dat wordt gekenmerkt door een combinatie van insulineresistentie en onvoldoende insulinesecretie, levert een belangrijke bijdrage aan de wereldwijde morbiditeit en mortaliteit. Het aantal volwassenen met diabetes mellitus type 2 neemt wereldwijd toe en als de trend zich voortzet, zal het aantal zal stijgen tot 693 miljoen in 2045. Meerdere risicofactoren zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes type 2, waaronder obesitas, ongunstige levensstijl en genetische factoren.

Mitochondriën genereren het grootste deel van de celbehoefte aan chemische energie in de vorm van ATP, en mitochondriale disfunctie is betrokken bij verschillende aspecten van de ontwikkeling en complicaties van diabetes type 2, waaronder insulineresistentie, obesitas en bètaceldisfunctie. Mitochondriaal DNA is een circulair en dubbelstrengs DNA-molecuul dat bestaat uit 37 genen, waarvan er 13 genen betrokken zijn bij de elektronentransportketens en het genereren van ATP om cellen van energie te voorzien, terwijl de overige genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de assemblage van aminozuren tot functionele eiwitten. In tegenstelling tot het nucleaire genoom, dat normaal slechts twee kopieën per cel heeft, bevat het mitochondriale genoom meerdere kopieën per cel. Vanwege de nabijheid van hogere niveaus van reactieve oxidatieve soorten (ROS), is mitochondriaal DNA (mtDNA) vatbaar voor oxidatieve stress; wat kan leiden tot mitochondriale disfunctie, gekenmerkt door verminderde oxidatieve capaciteit en verminderde energieproductie. Mitochondriale disfunctie wordt in verband gebracht met het verouderingsproces en kan cellulaire functies beïnvloeden en daardoor resulteren in een verscheidenheid aan ziekten bij de mens, zoals kanker, neurodegeneratieve ziekten, hart- en vaatziekten, diabetes en metabool syndroom. Aan de andere kant, verbetering van de mitochondriale functie, zelfs na kritieke ziekte , is aangetoond dat het geassocieerd is met een betere overleving. Mitochondriaal kopienummer (mtDNA-CN) is een surrogaatmarker van de mitochondriale functie. Hogere mtDNA-CN is een biomarker van een betere mitochondriale functie en vice versa. Een lager mtDNA-CN is waargenomen in skeletspieren en vetweefsel van personen met obesitas of diabetes type 2. Evenzo is een lager mtDNA-CN in bètacellen ook in verband gebracht met een verminderde bètacelfunctie.

In de afgelopen jaren heeft de associatie tussen diabetes mellitus en versnelde biologische veroudering, geëvalueerd door de opkomende biomarker (telomeerlengte), veel aandacht gekregen.

Telomeren zijn DNA-eiwitcomplexen die de chromosomale DNA-uiteinden afdekken, waardoor de genomische integriteit en stabiliteit behouden blijven. Telomeren verkorten tijdens somatische celdeling omdat DNA-polymerase het 3'-uiteinde van DNA niet volledig kan repliceren. Dit proces kan worden omgekeerd door een enzym (telomerase) dat alleen actief is in bepaalde replicerende weefsels, zoals mannelijke geslachtscellen en geactiveerde lymfocyten, stamcellen en kankercellen. In normale menselijke cellen zijn de telomeraseniveaus onvoldoende om de lengte van de telomeren tijdens de celdeling te behouden. Wanneer telomeren een kritisch korte lengte bereiken, wordt de celgroei beperkt en ondergaat cellulaire veroudering of apoptose. Oxidatieve stress en chronische ontsteking versnellen de attributie van telomeren, wat resulteert in replicatieve senescentie en orgaandegeneratie. Telomeerlengte weerspiegelt de cumulatieve schade van die blootstellingsfactoren en kan worden gebruikt als een potentiële indicator van biologische veroudering. Een kortere telomeerlengte is in verband gebracht met de ontwikkeling van een verscheidenheid aan leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals kanker, hart- en vaatziekten en diabetes