Antibiotika zur Vorbeugung von Infektionen nach orthognathen Operationen

Hintergrund

Die orthognathe Chirurgie beschreibt eine Gruppe von Eingriffen, deren Hauptziel darin besteht, angeborene und erworbene dentofaziale Deformitäten zu korrigieren und dadurch Sprache, Kauen, Ästhetik und Symptome der Schlafapnoe zu verbessern. Diese Ergebnisse können durch chirurgische Neupositionierung des Ober- und Unterkiefers mit verschiedenen Methoden erzielt werden. Die häufigsten sind Lefort-I-Osteotomien, bilaterale sagittale Split-Osteotomien, intraorale vertikale Ramus-Osteotomien und funktionelle Genioplastik. Da der Zugang für diese Methoden transorale Zugänge erfordert, gelten diese Verfahren aufgrund der hohen intraoralen Bakterienbelastung als sauber kontaminierte Operationen. Infolgedessen wird in der Literatur von einer postoperativen Wundinfektionsrate (SSI) berichtet, die nach einer orthognathen Operation zwischen 10 und 15 % liegt. SSIs sind mit Unbehagen der Patienten, längeren Krankenhausaufenthalten, erhöhter Morbidität und höheren Kosten für die Gesundheitssysteme verbunden.

Es wurde gezeigt, dass der Einsatz perioperativer Antibiotika die Inzidenz von SSI nach orthognathen Eingriffen deutlich reduziert. Es gibt jedoch anhaltende Debatten über das wirksamste Antibiotikaprotokoll, und es wurde kein Konsens über den Zeitpunkt oder ein bestimmtes Antibiotikum erzielt. Eine 1999 durchgeführte Studie zeigte einen signifikanten Unterschied in den SSI-Raten zwischen Patienten, die mit einer einzigen präoperativen Dosis Antibiotika behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Eine systematische Überprüfung aus dem Jahr 2011 ergab, dass der Einsatz von postoperativen Antibiotika über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen wahrscheinlich einen Vorteil gegenüber einer einzelnen präoperativen Dosis hat. Die Dauer der Antibiotikakur wurde 2016 weiter evaluiert. Die Forscher zeigten einen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit von dreitägigen Antibiotikakuren im Vergleich zu eintägigen Kuren. Die Anzahl der zu behandelnden Patienten lag jedoch bei 10, weshalb die Schlussfolgerung gezogen wurde, dass die potenziellen Schäden die Risiken möglicherweise nicht überwiegen. Mehrere durchgeführte Studien konnten den längeren Einsatz von postoperativen Antibiotika über die 24 Stunden hinaus nicht rechtfertigen. Daher scheint der übliche Standard die Verwendung präoperativer Antibiotika in Verbindung mit kurzfristigen (24 Stunden oder weniger) postoperativen Antibiotikakuren zu sein. Bisher wurden nur wenige Studien durchgeführt, in denen die SSI-Raten bei Patienten, die eine einzelne präoperative Antibiotikadosis erhielten, mit denen bei Patienten verglichen wurden, die eine präoperative Dosis in Verbindung mit einer 24-stündigen postoperativen Behandlung erhielten. Eine im Jahr 2017 durchgeführte Studie ergab eine SSI-Rate von 9,3 % bei Patienten, die eine einzelne präoperative Antibiotikadosis erhielten, verglichen mit 2,6 % bei Patienten, die eine präoperative Dosis in Verbindung mit einer 24-stündigen postoperativen Behandlung erhielten, jedoch die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant. Die Gruppe führte dieses Ergebnis auf eine unzureichende Stichprobengröße zurück. In einer Studie aus dem Jahr 2013 zeigten Forscher einen signifikanten Unterschied in der SSI-Rate zwischen Patienten, die präoperativ eine Einzeldosis intravenöses (IV) Amoxicillin erhielten, im Vergleich zu Patienten, die postoperativ zwei zusätzliche Dosen erhielten. Dies steht jedoch im Gegensatz zu mehreren Studien, in denen kein Nutzen postoperativer Antibiotika im Vergleich zu präoperativen Einzeldosen nachgewiesen werden konnte. Insgesamt scheint es keine belastbaren Daten zu geben, die den Einsatz postoperativer Antibiotika nach einer orthognathen Operation belegen. Angesichts der begrenzten Daten, die einen längeren Einsatz von Antibiotika belegen, muss man sich fragen, ob es irgendwelche Vorteile gibt, die die Risiken eines übermäßigen Einsatzes von Antibiotika ausgleichen, zu denen Nebenwirkungen von Medikamenten, erhöhte Gesundheitskosten und vor allem Antibiotikaresistenzen gehören. Die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichten Leitlinien empfehlen, die Antibiotikagabe postoperativ nach orthognathen Eingriffen nicht zu verlängern, da davon ausgegangen wurde, dass die minderwertige Evidenz, die ihren Einsatz stützt, den potenziellen Schaden einer Antibiotikaresistenz nicht überwiegt.

Neben der Kursdauer und dem Zeitpunkt spielt auch die Wahl des Antibiotikums eine große Rolle für die SSI-Rate nach orthognathen Eingriffen. Die am häufigsten in klinischen Studien verwendeten Antibiotika scheinen Penicillin, Amoxicillin, Cefazolin, Clindamycin und Ampicillin zu sein. Im Jahr 2019 wurde eine systematische Überprüfung durchgeführt, die über eine verbesserte Wirksamkeit von Cefazolin im Vergleich zu Clindamycin und Penicillin bei der Prävention von SSI nach orthognathen Operationen berichtete.

Die häufigsten Bakterienisolate aus odontogenen Infektionen sind Streptokokken der Viridans-Gruppe, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium und Bacteroides. Insgesamt weist Cefazolin eine hohe Anfälligkeit gegenüber den häufigsten oralen Bakterien auf. Cefazolin zeigt ausgezeichnete Anfälligkeitsraten gegen Streptokokken der Viridans-Gruppe, Peptostresptococcus, Prevotella und Fusobacterium.

Der Zweck dieser Studie besteht daher darin, die Wirksamkeit einer einzelnen präoperativen Dosis mit einer kurzfristigen (24-stündigen) Behandlung mit Cefazolin zur Vorbeugung von SSIs nach einer orthognathen Operation zu vergleichen. Eine solche Studie wurde unseres Wissens bislang noch nicht abgeschlossen. Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass die überwiegende Mehrheit der SSIs nach einer orthognathen Operation im Unterkiefer auftritt, werden die Forscher orthognathische chirurgische Eingriffe in Betracht ziehen, einschließlich bilateraler sagittaler Split-Osteotomien mit und ohne gleichzeitige Osteotomien.

Das aktuelle standardisierte Protokoll unserer Abteilung am QEII Health Sciences Center für die perioperative Antibiotikaverabreichung sieht eine einzelne präoperative Dosis von 2 g Cefazolin IV vor, gefolgt von weiteren Dosen alle 8 Stunden für insgesamt 24 Stunden (3 Dosen). Hier schlagen die Forscher einen Plan für eine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie vor, in der dieses Standardschema mit einem Schema verglichen wird, bei dem eine einzelne präoperative Dosis von 2 g IV Cefazolin verwendet wird.

Zweck

Um die Wirksamkeit einer einzelnen präoperativen Dosis im Vergleich zu 24-Stunden-perioperativem IV-Ampicillin und IV-Cefazolin bei der Vorbeugung von Infektionen der Operationsstelle nach orthognathen Operationen, insbesondere nach bilateraler sagittaler Split-Osteotomie, zu bestimmen. Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Geschwindigkeit der Entwicklung einer Infektion an der Operationsstelle nach den beschriebenen Antibiotikaprotokollen. Sekundäre Ergebnisse sind die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen, SSI-Raten in Bezug auf Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Art der Operation, Operationsdauer, chirurgische Komplikationen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

Studiendesign

Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie zur Bewertung von Patienten, die sich einer orthognathen Operation unterziehen, einschließlich bilateraler sagittaler Split-Osteotomien mit oder ohne begleitende Operation im Oberkiefer und/oder Kinn, mit oder ohne Extraktion der Weisheitszähne.

Die Forscher planen, rund 400 Teilnehmer in diese Studie aufzunehmen. In der aktuellen Literatur zur Antibiotikaprophylaxe bei orthognathen Operationen wurden Stichprobengrößen zwischen 30 und 171 Teilnehmern verwendet, wobei die einzelnen Gruppengrößen zwischen 14 und 86 Teilnehmern lagen. Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgte auf der Grundlage einer Studie aus dem Jahr 2010, in der eine einzelne präoperative Dosis mit einer 24-Stunden-perioperativen IV-Ampicillin-Dosis verglichen wurde. Unter Verwendung eines Signifikanzniveaus von 5 % und einer Trennschärfe von 80 % ergab sich beim Vergleich zweier Gruppen eine erforderliche Stichprobengröße von 396 Teilnehmern bzw. 198 Teilnehmern pro Gruppe. Daher streben die Ermittler die Einschreibung von 400 Teilnehmern an. Die QEII-Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie führt jährlich etwa 300 orthognathe Operationen durch. Die Ermittler gehen daher davon aus, dass die Rekrutierung noch zwei bis drei Jahre andauern wird. Sobald Daten für 30 Teilnehmer in jeder Gruppe gesammelt wurden, werden die Forscher diese Daten als Pilotstudie analysieren, um die erforderliche Stichprobengröße neu zu berechnen.

Methodik

Allen Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, wird die Teilnahme angeboten, und die Einwilligung nach Aufklärung wird beim präoperativen Termin nach der chirurgischen Einwilligung eingeholt. Den Patienten wird dann eine Studiennummer zugewiesen und sie werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen wie folgt zugeteilt:

A) Präoperative Einzeldosis von 2 g Cefazolin i.v. B) Präoperative Einzeldosis von 2 g Cefazolin i.v., gefolgt von einer 24-Stunden-Behandlung mit 2 g Cefazolin i.v. alle 8 Stunden

Die Einverständniserklärung wird bei der präoperativen Beurteilung jedes Teilnehmers in den Tagen vor dem Eingriff eingeholt. Das Gespräch wird von dem Assistenzarzt geführt, der die präoperative Beurteilung durchführt und zuvor eine Schulung zur Klärung des Protokolls und aller Aspekte des Einverständnisformulars absolviert hat. Nach der Einverständniserklärung wird jedem neuen Teilnehmer eine Studiennummer zugewiesen und er wird gebeten, einen Umschlag aus einem ausreichend gemischten Glas auszuwählen. Jeder Studiennummer wird die Gruppe A oder B zugeordnet. Gruppenbezeichnungen entsprechen einem bestimmten Protokoll, wie oben aufgeführt. Die Gruppenzuordnung des Teilnehmers wird auf dem präoperativen Beurteilungsbogen dokumentiert. Zum Zeitpunkt der Operation wird der Assistenzarzt, der die postoperativen Anweisungen ausführt, das entsprechende Protokoll anordnen. Alle orthognathen chirurgischen Eingriffe werden dann nach dem Standardprotokoll durchgeführt.

Alle Patienten erhalten die gleichen postoperativen Anweisungen und werden mit einer 0,12 %igen Chlorhexidin-Mundspülung entlassen, die 2 Wochen lang nach der Entlassung verwendet wird. Die Patienten kommen 2 Wochen, 4 Wochen und 6 Wochen nach der Entlassung zur Nachuntersuchung zurück. Die Diagnose einer Infektion an der Operationsstelle erfolgt gemäß den CDC-Kriterien und wird entweder als oberflächliche, tiefe oder Organ-/Rauminfektion gemeldet. Das Datum des Auftretens, der Ort der Infektion und die durchgeführte Behandlung werden auf einem Standardformular festgehalten, das jedem Chirurgen ausgehändigt wird. Chirurgen werden vor Beginn der Studie hinsichtlich der CDC-Kriterien und der Berichterstattung geschult.

Für jeden Patienten werden die durchgeführten Osteotomien zusammen mit Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Dauer des Eingriffs und Komplikationen dokumentiert. Komplikationen, einschließlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Allergien, Toxizität, Nebenwirkungen), chirurgische Komplikationen und alle anderen signifikanten Komplikationen im Zusammenhang mit den Medikamenten oder als relevant für das Infektionsrisiko angesehen werden, werden dokumentiert. Patienten, bei denen erhebliche Nebenwirkungen auftreten, werden angewiesen, den verursachenden Wirkstoff sofort abzusetzen. Daten aus solchen Fällen werden verwendet, um die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen innerhalb jedes Antibiotika-Regimes zu analysieren. Alle Mitglieder des Forschungsteams haben Zugriff auf die Dokumentation zu Nebenwirkungen und werden über solche Ereignisse informiert. Bei erheblichen Nebenwirkungen oder schwerwiegenden Reaktionen wird ein Treffen zur Untersuchung und Erörterung weiterer Maßnahmen erforderlich sein. Halbjährliche Berichte über unerwünschte Ereignisse werden erstellt und mit dem Forschungsteam besprochen. Der Hauptforscher wird kontinuierlich neue Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der in der Studie verwendeten Wirkstoffe überwachen. Sollten erhebliche Probleme auftreten, einschließlich unerwarteter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, neuer Daten, die sich negativ auf die Sicherheit der Studie auswirken, Datenschutzverletzungen oder erheblicher Änderungen am Protokoll, wird dies dem REB gemeldet. Darüber hinaus werden alle vorhandenen Daten zu ähnlichen Ereignissen überprüft und Änderungen zur Vermeidung ähnlicher Situationen vorgeschlagen. Sollten weiterhin Bedenken bestehen, werden die anderen Teilnehmer benachrichtigt und die Einverständniserklärungen werden geändert.

Am Ende des 6-wöchigen Datenerfassungszeitraums werden die Teilnehmerdaten anonymisiert und nur durch die Studiennummer gekennzeichnet. Die Daten zu jedem Termin werden zunächst in Papierform auf Standardformularen vorliegen. Am Ende des 6-wöchigen Datenerfassungszeitraums werden die Daten in einer Excel-Tabelle in anonymisierter Form in ein elektronisches Format umgewandelt. Die elektronischen Daten werden über einen NSHA-Computer auf dem CDHA OMS-Laufwerk gespeichert. Papierdaten werden in einem Aktenschrank in einem verschlossenen Büro aufbewahrt.

Sobald die Daten nach der Datenanalyse 15 Jahre nach Abschluss der Studie zur Vernichtung bereit sind, wird der Direktor der Gesundheitsinformationsdienste kontaktiert und die Daten werden gemäß den Verfahren von Nova Scotia Health auf eine Weise vernichtet, die es den Informationen nicht erlaubt, sie zu vernichten erkennbar, abrufbar, lesbar oder rekonstruierbar sein. Physische Daten werden geschreddert und elektronische Daten werden gelöscht, wobei der „Recycling“-Bereich weiter geleert wird, um eine dauerhafte Löschung zu ermöglichen.

Während der gesamten Studiendauer haben die Teilnehmer jederzeit die Möglichkeit, aus der Studie auszusteigen. Die Patienten erhalten eine Telefonnummer, unter der sie den Hauptprüfarzt kontaktieren können, der dann den Entzug erleichtert. Für den Ausstieg aus der Studie gibt es keine Einschränkungen und die Patienten werden wie gewohnt nachuntersucht.

Datensammlung und Analyse

Die Daten werden aus dem Gesundheitsfragebogen des Patienten, den Aufzeichnungen des stationären Patienten (Anästhesie- und Pflegeaufzeichnungen, Fortschrittsnotizen und Operationsberichte) sowie dem SSI-Bewertungsformular, das bei jedem Folgetermin ausgefüllt wird, erhoben. Zu den gesammelten Daten gehören das Alter des Patienten (Jahre), das Geschlecht, der Raucherstatus, abgeschlossene Osteotomien (BSSO mit oder ohne andere Osteotomien im Ober- oder Unterkiefer), die Dauer des Eingriffs in Minuten, chirurgische Komplikationen und Nebenwirkungen von Medikamenten.

Das primäre Ergebnis wird die Rate von Infektionen an der Operationsstelle bei Anwendung jedes Antibiotika-Regimes sein. Die sekundären Ergebnisse sind das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen sowie der Einfluss von Alter, Geschlecht, Raucherstatus, abgeschlossenen Osteotomien, Eingriffsdauer, chirurgischen Komplikationen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die SSI-Raten.

Datenanalyse unter Verwendung statistischer Längsschnittanalysen und Inferenz, durchgeführt von AI Statistical Solutions, einem Beratungsunternehmen unter der Leitung der professionellen Statistiker Dr. Hong Gu und Dr. Toby Kenney. Die Forscher planen, verallgemeinerte lineare Mixed-Effect-Modelle zu verwenden, um die Signifikanz der Infektionsraten zu testen und zu ermitteln, ob ein Zusammenhang mit Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Art der Operation, Operationsdauer, chirurgischen Komplikationen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen besteht Auswirkungen. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen wird mithilfe eines Z-Tests oder eines Chi-Quadrat-Tests verglichen.

Forschungsethik

Diese Studie wird alle vom NSHA Research Ethics Board geforderten Maßnahmen erfüllen. Alle Protokolle wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, der Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (TCPS 2) sowie der Division 5 of Health entwickelt Kanadas Lebensmittel- und Arzneimittelvorschriften.

Vertraulichkeit

Patienteninformationen werden entweder in einem passwortgeschützten Ordner im Krankenhausnetzwerk oder in einem verschlossenen Aktenschrank in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie des QEII Health Sciences Center gesichert. Der Zugang wird nur denjenigen gewährt, die direkt an der Studie beteiligt sind. Die Daten werden anonymisiert und jeder Teilnehmer wird nur durch eine Studiennummer identifiziert. Es werden nur die notwendigen Daten gespeichert. Nach Abschluss der Studie werden die Daten 15 Jahre lang gespeichert. Danach wird der Direktor der Gesundheitsinformationsdienste kontaktiert und die Daten werden gemäß den Verfahren von Nova Scotia Health auf eine Weise vernichtet, die es nicht ermöglicht, dass die Informationen erkennbar und abrufbar sind , lesbar oder rekonstruierbar.

Einverständniserklärung

Die Einverständniserklärung wird bei der präoperativen Beurteilung jedes Teilnehmers in den Tagen vor dem Eingriff eingeholt. Das Gespräch wird von dem Assistenzarzt geführt, der die präoperative Beurteilung durchführt und zuvor eine Schulung zur Klärung des Protokolls und aller Aspekte des Einverständnisformulars absolviert hat. Die Schulungssitzung umfasst eine Besprechung des Studiendesigns, eines detaillierten Protokolls sowie eine ausführliche Besprechung des Einverständnisformulars. Jedem Mitarbeiter wird eine ausgearbeitete SOP zur Verfügung gestellt, in der das Verfahren zur Einholung der Einwilligung beschrieben wird. Diese wird auch in der Schulungssitzung besprochen. Den Mitarbeitern wird die Möglichkeit gegeben, Fragen zur Klärung zu stellen, und sie erhalten PI-Kontaktinformationen, falls Fragen auftreten sollten. Die Schulungsdokumentation wird vervollständigt.

Das Einwilligungsgespräch wird gemäß den ICH-GCP-Richtlinien durchgeführt. Ermittler und Mitarbeiter, die das Einwilligungsgespräch führen, werden einen Patienten nicht zur Teilnahme zwingen oder beeinflussen. Potenzielle Teilnehmer werden umfassend über alle relevanten Aspekte der Studie informiert und erhalten eine Kopie des Einverständnisformulars. Allen Patienten wird Zeit für Nachforschungen und Entscheidungsfindung gegeben. Die Diskussion wird in vereinfachter Sprache geführt und alle Fragen werden angemessen beantwortet. Der besprechende Mitarbeiter wird den Zweck, die Wahrscheinlichkeit der Zuweisung, die Themenverantwortung, die Dauer der Teilnahme, die Risiken und den Nutzen klar darlegen und darauf hinweisen, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und die Möglichkeit besteht, jederzeit abzubrechen. Nach der Diskussion und Beantwortung etwaiger Fragen wird die Einverständniserklärung vom Teilnehmer persönlich unterschrieben. Das Einverständnisformular wird aktualisiert, falls neue verfügbare Informationen Auswirkungen auf die Patientenversorgung oder die Bereitschaft zur Teilnahme haben. Alle neuen Informationen, die bereits an der Studie teilnehmende Teilnehmer betreffen, werden diesen Teilnehmern mitgeteilt.

Die Teilnehmer können jederzeit von der Studie zurücktreten. Die Patienten erhalten eine Telefonnummer, unter der sie den Hauptprüfarzt kontaktieren können, der dann den Entzug erleichtert. Für den Ausstieg aus der Studie gibt es keine Einschränkungen und die Patienten werden wie gewohnt nachuntersucht.

Vorteile für den Patienten

Der potenzielle Nutzen für die Teilnehmer hängt weitgehend von den Studienergebnissen ab. Sollte sich herausstellen, dass ein Behandlungsschema überlegen ist, wären die Vorteile geringere Komplikationsraten, Morbidität und Gesundheitsbelastung. Wenn eine niedrigere Dosis gleichermaßen wirksam ist, wären potenzielle Vorteile eine geringere Wahrscheinlichkeit von Antibiotika-Nebenwirkungen und eine geringere Entwicklung von Antibiotikaresistenzen. Potenzieller Nutzen für zukünftige Patienten, die sich einer orthognathen Operation unterziehen, wenn sich herausstellt, dass eine Therapie der anderen bei der Vorbeugung von Infektionen an der Operationsstelle überlegen ist.

Der Patient wird geschädigt

Keine nennenswerten Schäden für die Studienteilnehmer. Zu den möglichen Schäden zählen allergische Reaktionen auf die verabreichten Wirkstoffe, Arzneimitteltoxizität und Sekundärinfektionen aufgrund des Einsatzes von Antibiotika. Im Falle einer allergischen Reaktion wird eine Standardbehandlung und -überwachung durchgeführt. Bei Verdacht auf Arzneimitteltoxizität wird das betreffende Mittel sofort abgesetzt. Teilnehmer können jederzeit zurücktreten. Sekundärinfektionen werden mit einer geeigneten antimikrobiellen Verabreichung behandelt. Potenziell erhöhte Infektionsrate, wenn sich herausstellt, dass eine Therapie im Vergleich zu einer anderen schlechter ist.