Antibiotika pro prevenci infekce po ortognátní chirurgii

Pozadí

Ortognátní chirurgie popisuje skupinu výkonů, jejichž hlavním cílem je korigovat vrozené a získané dentofaciální deformity, a tím zlepšit řeč, žvýkání, estetiku a symptomy spánkové apnoe. Těchto výsledků lze dosáhnout chirurgickou repozicí maxily a mandibuly za použití různých metod, z nichž nejčastější jsou osteotomie Lefort I, bilaterální sagitální split osteotomie, intraorální vertikální osteotomie ramene a funkční genioplastika. Vzhledem k tomu, že přístup k těmto metodám zahrnuje transorální přístupy, jsou tyto postupy považovány za operace s čistou kontaminací kvůli vysoké intraorální bakteriální zátěži. V důsledku toho se v literatuře uvádí výskyt infekce v místě chirurgického zákroku (SSI) v rozmezí 10–15 % po ortognátní operaci. SSI jsou spojeny s nepohodlím pacientů, prodlouženými pobyty v nemocnici, zvýšenou nemocností a zvýšenými náklady na systémy zdravotní péče.

Bylo prokázáno, že použití perioperačních antibiotik významně snižuje výskyt SSI po ortognátní operaci. Stále však probíhá debata o nejúčinnějším antibiotickém protokolu a nebylo dosaženo žádné shody ohledně načasování nebo specifického antibiotika. Studie z roku 1999 prokázala významný rozdíl v míře SSI mezi pacienty léčenými jednou předoperační dávkou antibiotik ve srovnání s placebem. Systematický přehled v roce 2011 uvedl, že je pravděpodobné, že použití pooperačních antibiotik prodloužených na 1–7 dní je přínosné oproti jedné předoperační dávce. Délka antibiotické kúry byla dále hodnocena v roce 2016, vyšetřovatelé prokázali významný rozdíl v účinnosti 3denní kúry antibiotik vs. 1denní. Počet potřebných k léčbě však byl 10, díky čemuž byl učiněn závěr, že potenciální škody nemusí převážit rizika. Několik provedených studií nedokázalo ospravedlnit prodloužené používání pooperačních antibiotik během posledních 24 hodin. Zdá se tedy, že běžným standardem je použití předoperačních antibiotik ve spojení s krátkodobými (24 hodin nebo méně) pooperačními antibiotickými kúry. Doposud bylo provedeno několik studií srovnávajících četnost SSI u pacientů, kteří dostali jednu předoperační dávku antibiotika, s těmi u pacientů, kteří dostali předoperační dávku ve spojení s 24hodinovým pooperačním průběhem. Studie provedená v roce 2017 zjistila míru SSI 9,3 % u pacientů užívajících jednu předoperační dávku antibiotika ve srovnání s 2,6 % u pacientů, kteří dostávali předoperační dávku ve spojení s 24hodinovým pooperačním průběhem, nicméně výsledky nebyly statisticky významné. Skupina tento výsledek přičítala nedostatečné velikosti vzorku. Ve studii z roku 2013 výzkumníci prokázali významný rozdíl v míře SSI mezi pacienty, kteří dostávali jednu dávku předoperačního intravenózního (IV) amoxicilinu ve srovnání s těmi, kteří dostávali další dvě dávky po operaci. To je však v rozporu s několika studiemi, které neprokázaly přínos pooperačních antibiotik ve srovnání s jednotlivými předoperačními dávkami. Celkově se zdá, že neexistují žádné spolehlivé údaje podporující použití pooperačních antibiotik po ortognátní operaci. S omezenými údaji podporujícími dlouhodobé užívání antibiotik je třeba se ptát, zda existují nějaké výhody, které by kompenzovaly rizika nadměrného užívání antibiotik, mezi které patří nežádoucí účinky léků, zvýšené náklady na zdravotní péči a co je nejdůležitější, odolnost vůči antibiotikům. Směrnice publikované Světovou zdravotnickou organizací (WHO) nedoporučují žádné prodlužování podávání antibiotik po operaci po ortognátní operaci, protože se mělo za to, že důkazy nízké kvality podporující jejich použití nepřeváží potenciální poškození antimikrobiální rezistence.

Kromě délky a načasování kurzu hraje hlavní roli v míře SSI po ortognátní operaci také výběr antibiotika. Nejčastěji uváděnými antibiotiky používanými v klinických studiích se zdají být penicilin, amoxicilin, cefazolin, klindamycin a ampicilin. V roce 2019 byl proveden systematický přehled, který uvedl zlepšenou účinnost cefazolinu ve srovnání s klindamycinem a penicilinem v prevenci SSI po ortognátní operaci.

Nejběžnější bakteriální izoláty z odontogenních infekcí jsou streptokoky skupiny Viridans, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium a Bacteroides. Celkově má ​​cefazolin vysokou míru citlivosti vůči nejběžnějším orálním bakteriím. Cefazolin vykazuje vynikající míru citlivosti proti streptokokům skupiny Viridans, Peptostreptococcus, Prevotella a Fusobacterium.

Účelem této studie je tedy porovnat účinnost jedné předoperační dávky s krátkodobou (24hodinovou) léčbou cefazolinem v prevenci SSI po ortognátní operaci. Pokud je nám známo, žádná taková studie nebyla dosud dokončena. Zejména vzhledem ke skutečnosti, že velká většina SSI po ortognátní operaci se vyskytuje v dolní čelisti, budou vyšetřovatelé zvažovat ortognátní chirurgické postupy včetně bilaterálních sagitálních split osteotomií, s a bez souběžných osteotomií.

Současný standardizovaný protokol našeho oddělení v QEII Health Sciences Center pro peroperační podávání antibiotik je jednorázová předoperační dávka 2g cefazolinu IV, následovaná dalšími dávkami každých 8 hodin po dobu celkem 24 hodin (3 dávky). Zde výzkumníci navrhují plán prospektivní, randomizované kontrolované studie porovnávající tento standardní režim s režimem využívajícím jednu předoperační dávku 2 g IV cefazolinu.

Účel

Stanovit účinnost jedné předoperační dávky oproti 24hodinovému perioperačnímu IV ampicilinu a IV cefazolinu při prevenci infekce místa chirurgického zákroku po ortognátní operaci, zejména po bilaterální sagitální split osteotomii. Primárním výstupem této studie je rychlost rozvoje infekce v místě chirurgického zákroku podle popsaných antibiotických protokolů. Sekundárními výstupy jsou výskyt nežádoucích účinků léků, míry SSI ve vztahu k věku, pohlaví, kouření, typu operace, délce operace, chirurgickým komplikacím a nežádoucím účinkům léků.

Studovat design

Cílem této studie je provést prospektivní, randomizovanou kontrolovanou studii hodnotící pacienty podstupující ortognátní operaci včetně bilaterálních sagitálních split osteotomií se současnou maxilární a/nebo bradovou operací nebo bez ní, s extrakcí zubů moudrosti nebo bez ní.

Vyšetřovatelé plánují do této studie zapsat zhruba 400 účastníků. Současná literatura o antibiotické profylaxi pro ortognátní chirurgii používala velikosti vzorků v rozmezí 30–171 účastníků, přičemž velikost jednotlivých skupin byla v rozmezí 14–86 účastníků. Výpočet velikosti vzorku byl proveden na základě studie z roku 2010, porovnávající jednu předoperační dávku s 24hodinovým perioperačním IV ampicilinem. Pomocí hladiny významnosti 5 % a mocniny 80 % byla při srovnání dvou skupin zjištěna požadovaná velikost vzorku 396 účastníků, nebo 198 účastníků na skupinu. Vyšetřovatelé se proto budou snažit zapsat 400 účastníků. Oddělení QEII orální a maxilofaciální chirurgie ročně absolvuje zhruba 300 ortognátních operací. Vyšetřovatelé tak předpokládají, že nábor bude pokračovat po dobu 2-3 let. Jakmile budou shromážděna data pro 30 účastníků v každé skupině, výzkumníci budou tato data analyzovat jako pilotní studii, aby přepočítali potřebnou velikost vzorku.

Metodologie

Všem pacientům, kteří splňují kritéria pro zařazení, bude nabídnuta účast a informovaný souhlas bude získán při předoperační schůzce po chirurgickém souhlasu. Pacientům pak bude přiděleno číslo studie a náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin následovně:

A) Jednorázová předoperační dávka 2g IV Cefazolinu B) Jednorázová předoperační dávka 2g IV Cefazolinu následovaná 24hodinovou léčbou 2g IV Cefazolinu každých 8 hodin

Informovaný souhlas bude získán u každého účastníka při předoperačním posouzení ve dnech před výkonem. Diskusi povede rezident provádějící předoperační posouzení, který předtím absolvoval školení objasňující protokol a všechny aspekty formuláře souhlasu. Po diskusi o informovaném souhlasu bude každému novému účastníkovi přiděleno číslo studie a bude požádán, aby si vybral obálku ze sklenice, která byla dostatečně promíchána. Každému číslu studie bude přiřazena skupina A nebo B. Označení skupin bude odpovídat konkrétnímu protokolu, jak je uvedeno výše. Označení skupiny účastníka bude zdokumentováno na předoperačním hodnotícím listu. V době operace si klient, který vyplňuje pooperační objednávky, objedná odpovídající protokol. Všechny ortognátní chirurgické výkony pak budou dokončeny pomocí standardního protokolu.

Všichni pacienti dostanou stejné pooperační instrukce a budou propuštěni ústní vodou s 0,12% chlorhexidinem, která se bude používat 2 týdny po propuštění. Pacienti se vrátí ke kontrole za 2 týdny, 4 týdny a 6 týdnů po propuštění. Diagnostika infekce v místě chirurgického zákroku bude provedena podle kritérií CDC a bude hlášena jako povrchové, hluboké nebo orgánové/prostorové infekce. Datum výskytu, místo infekce a poskytnutá léčba budou zaznamenány na standardním formuláři, který obdrží každý chirurg. Chirurgové budou před zahájením studie vyškoleni ohledně kritérií CDC a podávání zpráv.

U každého pacienta budou zdokumentovány dokončené osteotomie spolu s věkem, pohlavím, kouřením, délkou výkonu a komplikacemi. Komplikace včetně nežádoucích reakcí na léky (alergie, toxicita, vedlejší účinky), chirurgických komplikací a jakýchkoli dalších významných komplikací souvisejících s léky nebo považovaných za relevantní pro riziko infekce budou zdokumentovány. Pacienti, u kterých se vyskytnou významné nežádoucí účinky, budou poučeni, aby okamžitě vysadili příčinnou látku. Údaje z takových případů budou využity k analýze četnosti nežádoucích účinků v rámci každého antibiotického režimu. Všichni členové výzkumného týmu budou mít přístup k dokumentaci týkající se nežádoucích účinků a budou o takových příhodách informováni. Významná míra nežádoucích účinků nebo závažných reakcí podnítí schůzku k prošetření a projednání dalších opatření. Budou vypracovány pololetní zprávy o nežádoucích účincích a projednány s výzkumným týmem. Hlavní zkoušející bude průběžně sledovat nové údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti látek používaných ve studii. Pokud se vyskytnou jakékoli významné problémy, včetně neočekávaných událostí, závažných nežádoucích událostí, naléhavých údajů negativně ovlivňujících bezpečnost studie, porušení soukromí nebo významných změn protokolu, bude to oznámeno REB. Kromě toho budou přezkoumána veškerá data týkající se podobných událostí a budou navrženy změny, aby se podobným situacím předešlo. V případě přetrvávajících obav budou ostatní účastníci informováni a formuláře souhlasu budou upraveny.

Na konci 6týdenního období sběru dat budou data účastníků deidentifikována a budou označena pouze číslem studie. Údaje z každé schůzky budou zpočátku v papírové podobě na standardních formulářích. Na konci 6týdenního období sběru dat budou data převedena do elektronického formátu v excelové tabulce v deidentifikované podobě. Elektronická data budou uložena prostřednictvím počítače NSHA na jednotce CDHA OMS. Papírová data budou uložena v kartotéce v uzamčené kanceláři.

Po analýze dat, jakmile budou data připravena ke zničení, bude 15 let po dokončení studie kontaktován ředitel zdravotnických informačních služeb a data budou zničena podle postupů Nova Scotia Health způsobem, který neumožňuje informace být rozpoznatelné, vyhledatelné, čitelné nebo rekonstruované. Fyzická data budou skartována a elektronická data budou smazána s dalším vyprázdněním „recyklu“, aby se usnadnilo trvalé vymazání.

V průběhu studie budou mít účastníci možnost ze studie kdykoli odstoupit. Pacientům bude přiděleno telefonní číslo, přes které mohou kontaktovat hlavního zkoušejícího, který pak usnadní stažení. Neexistují žádné námitky pro odstoupení ze studie a pacienti budou sledováni jako obvykle.

Sběr a analýza dat

Údaje budou shromažďovány z dotazníku o zdravotním stavu pacienta, záznamů hospitalizovaných pacientů (záznamy o anestezii a ošetřovatelství, záznamy o pokroku a operační zprávy) a také z formuláře hodnocení SSI vyplněného při každé následné kontrole. Shromážděná data budou zahrnovat věk pacienta (roky), pohlaví, kouření, dokončené osteotomie (BSSO s nebo bez jiných čelistních nebo mandibulárních osteotomií), délku procedury v minutách, chirurgické komplikace a nežádoucí účinky léků.

Primárním výsledkem bude míra infekce místa chirurgického zákroku při použití každého antibiotického režimu. Sekundárními výsledky jsou výskyt nežádoucích účinků medikace a vliv věku, pohlaví, kouření, dokončených osteotomií, délky procedury, chirurgických komplikací a nežádoucích účinků medikace na míru SSI.

Analýza dat pomocí longitudinální statistické analýzy a odvození, kterou dokončí AI Statistical Solutions, poradenská společnost provozovaná profesionálními statistiky Dr. Hong Gu a Dr. Toby Kenney. Vyšetřovatelé plánují použít zobecněné lineární modely se smíšeným účinkem k testování významnosti míry infekce a také k závěru, zda existuje nějaká souvislost s věkem, pohlavím, kouřením, typem operace, délkou operace, chirurgickými komplikacemi nebo nežádoucími účinky léků. efekty. Míra nežádoucích účinků léků bude porovnána pomocí z-testu nebo chí-kvadrát testu.

Etika výzkumu

Tato studie bude v souladu se všemi opatřeními požadovanými NSHA Research Ethics Board. Všechny protokoly byly vyvinuty v souladu s pokyny vydanými Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití, s prohlášením o zásadách Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (TCPS 2), stejně jako s Divizí 5 zdraví Kanadské předpisy pro potraviny a léčiva.

Důvěrnost

Informace o pacientech budou zabezpečeny buď v heslem chráněné složce v nemocniční síti, nebo v uzamčené kancelářské kartotéce na oddělení ústní a čelistní chirurgie v QEII Health Sciences Center. Přístup bude umožněn pouze osobám přímo zapojeným do studie. Data budou deidentifikována a každý účastník bude identifikován pouze číslem studie. Budou uložena pouze nezbytná data. Po dokončení studie budou data uchovávána po dobu 15 let, poté bude kontaktován ředitel zdravotnických informačních služeb a data budou zničena v souladu s postupy Nova Scotia Health způsobem, který neumožní, aby informace byly rozpoznatelné a vyvolatelné. , čitelné nebo rekonstruované.

Informovaný souhlas

Informovaný souhlas bude získán u každého účastníka při předoperačním posouzení ve dnech před výkonem. Diskusi povede rezident provádějící předoperační posouzení, který předtím absolvoval školení objasňující protokol a všechny aspekty formuláře souhlasu. Školení bude zahrnovat diskusi o designu studie, podrobném protokolu a také důkladnou diskusi o formuláři souhlasu. Každému zaměstnanci bude poskytnut vypracovaný SOP s popisem postupu získání souhlasu, který bude rovněž projednán na školení. Zaměstnanci dostanou příležitost klást otázky za účelem objasnění a v případě jakýchkoliv dotazů jim budou poskytnuty kontaktní informace na PI. Bude dokončena dokumentace školení.

Diskuse o souhlasu bude probíhat v souladu s pokyny ICH-GCP. Vyšetřovatelé a personál provádějící diskusi o souhlasu nebudou pacienta nutit ani ovlivňovat, aby se zúčastnil. Potenciální účastníci budou plně informováni o všech souvisejících aspektech studie a bude jim poskytnuta kopie formuláře souhlasu. Všem pacientům bude poskytnut čas na dotazování a rozhodování. Diskuse bude vedena zjednodušeným jazykem a všechny otázky budou náležitě zodpovězeny. Zaměstnanec provádějící diskusi jasně nastíní účel, pravděpodobnost přidělení, odpovědnost za předmět, dobu trvání účasti, rizika, přínosy a že účast ve studii je dobrovolná, přičemž možnost odstoupení je kdykoli k dispozici. Po diskusi a zodpovězení případných dotazů bude formulář souhlasu osobně podepsán účastníkem. Formulář souhlasu bude aktualizován, pokud jakékoli nové dostupné informace ovlivní péči o pacienta nebo ochotu účastnit se. Jakékoli nové informace, které ovlivní účastníky již ve studii, budou těmto účastníkům sděleny.

Účastníci budou moci ze studie kdykoli odstoupit. Pacientům bude přiděleno telefonní číslo, přes které mohou kontaktovat hlavního zkoušejícího, který pak usnadní stažení. Neexistují žádné námitky pro odstoupení ze studie a pacienti budou sledováni jako obvykle.

Výhody pro pacienty

Potenciální přínosy pro účastníky do značné míry závisí na výsledcích studie. Pokud by se ukázalo, že jeden režim je lepší, přínosy by zahrnovaly nižší míru komplikací, morbiditu a zdravotní zátěž. Pokud je nižší dávka stejně účinná, potenciální přínosy by zahrnovaly snížení pravděpodobnosti vedlejších účinků antibiotik a snížený vývoj rezistence na antibiotika. Potenciální přínos pro budoucí pacienty podstupující ortognátní operaci, pokud se zjistí, že jeden režim je lepší než druhý v prevenci infekce v místě chirurgického zákroku.

Ubližuje pacientovi

Žádné významné poškození účastníků studie. Potenciální poškození zahrnují alergické reakce na podávané látky, toxicitu léků a sekundární infekci v důsledku užívání antibiotik. V případě alergické reakce bude použita standardní léčba a monitorování. V případě podezření na toxicitu léku bude podávání škodlivého činidla okamžitě přerušeno. Účastníci mohou kdykoli odstoupit. Sekundární infekce bude léčena vhodným antimikrobiálním podáním. Potenciální zvýšená míra infekce, pokud se zjistí, že jeden režim je horší než jiný.