Antibiotika för förebyggande av infektion efter ortognatisk kirurgi

Bakgrund

Ortognatisk kirurgi beskriver en grupp ingrepp vars huvudsakliga mål är att korrigera medfödda och förvärvade dentofaciala missbildningar och därigenom förbättra tal, tuggning, estetik och symtom på sömnapné. Dessa resultat kan uppnås genom kirurgisk ompositionering av överkäken och underkäken med användning av en mängd olika metoder, de vanligaste är Lefort I-osteotomier, bilaterala sagittala delade osteotomier, intraorala vertikala ramus-osteotomier och funktionell genioplastik. Eftersom åtkomst för dessa metoder involverar transorala tillvägagångssätt, anses dessa procedurer vara rena förorenade operationer på grund av den höga intraorala bakteriella belastningen. Som ett resultat rapporteras antalet infektioner på operationsställen (SSI) i litteraturen att variera från 10-15 % efter ortognatisk kirurgi. SSI är associerade med patientens obehag, förlängda sjukhusvistelser, ökad sjuklighet och ökade kostnader för sjukvårdssystemen.

Användning av perioperativ antibiotika har visat sig signifikant minska förekomsten av SSI efter ortognatisk kirurgi. Det finns dock fortsatt debatt om det mest effektiva antibiotikaprotokollet, och ingen konsensus om timing eller specifik antibiotika har uppnåtts. En studie från 1999 visade en signifikant skillnad i SSI-frekvenser mellan patienter som behandlats med en enda preoperativ dos antibiotika jämfört med placebo. En systematisk översikt 2011 rapporterade att det sannolikt finns en fördel med användningen av postoperativ antibiotika förlängd med 1-7 dagar jämfört med en enstaka preoperativ dos. Antibiotikakurens längd utvärderades ytterligare 2016, utredarna visade en signifikant skillnad i effektivitet av 3-dagars antibiotikakurer jämfört med 1 dag. Antalet som behövdes för att behandla var dock 10, varför slutsatsen drogs att de potentiella skadorna kanske inte uppväger riskerna. Flera genomförda studier har misslyckats med att motivera långvarig användning av postoperativa antibiotika under 24 timmar. Som sådan verkar det som om den vanliga standarden är användningen av preoperativ antibiotika i samband med kortvariga (24 timmar eller mindre) postoperativa antibiotikakurer. Hittills har få studier utförts som jämför SSI-frekvenser hos patienter som får en enda preoperativ antibiotikados med de hos patienter som får en preoperativ dos i samband med en 24-timmars postoperativ kur. En studie som genomfördes 2017 fann en SSI-frekvens på 9,3 % hos patienter som fick en enda preoperativ antibiotikados jämfört med 2,6 % hos patienter som fick en preoperativ dos i samband med en 24-timmars postoperativ kur, men resultaten var inte statistiskt signifikanta. Gruppen tillskrev detta resultat till en otillräcklig urvalsstorlek. I en studie från 2013 visade forskare en signifikant skillnad i SSI-frekvens mellan patienter som fick en enda dos av preoperativ intravenös (IV) Amoxicillin jämfört med de som fick ytterligare två doser postoperativt. Detta står dock i motsats till flera studier som misslyckades med att visa en fördel med postoperativ antibiotika jämfört med enstaka preoperativa doser. Sammantaget verkar det inte finnas några robusta data som stöder användningen av postoperativ antibiotika efter ortognatisk kirurgi. Med begränsade data som stöder långvarig antibiotikaanvändning måste man ifrågasätta om det finns några fördelar för att kompensera riskerna för överanvändning av antibiotika, som inkluderar läkemedelsbiverkningar, ökade sjukvårdskostnader och viktigast av allt, antibiotikaresistens. Världshälsoorganisationen (WHO) publicerade riktlinjer rekommenderar ingen förlängning av antibiotikaadministrering postoperativt efter ortognatisk kirurgi, eftersom det ansågs att de lågkvalitativa bevisen som stöder användningen inte uppvägde den potentiella skadan av antimikrobiell resistens.

Förutom kurslängd och timing spelar valet av antibiotika också en stor roll för SSI-frekvensen efter ortognatisk kirurgi. De vanligast rapporterade antibiotika som används i kliniska prövningar verkar vara penicillin, amoxicillin, cefazolin, klindamycin och ampicillin. En systematisk granskning genomfördes 2019, som rapporterade förbättrad effektivitet av cefazolin jämfört med klindamycin och penicillin för att förebygga post-ortognatisk kirurgi SSI.

De vanligaste bakterieisolaten från odontogena infektioner är Viridans gruppstreptokocker, Peptostreptokocker, Prevotella, Fusobacterium och Bacteroides. Totalt sett har cefazolin hög känslighet mot de vanligaste orala bakterierna. Cefazolin uppvisar utmärkt känslighet mot Viridans gruppstreptokocker, Peptostresptococcus, Prevotella och Fusobacterium.

Syftet med denna studie är således att jämföra effekten av en enstaka preoperativ dos jämfört med en kortvarig (24-timmars) kur av cefazolin för att förebygga SSI efter ortognatisk kirurgi. Såvitt vi vet har ingen sådan studie genomförts hittills. I synnerhet, på grund av det faktum att den stora majoriteten av SSI efter ortognatisk kirurgi förekommer i underkäken, kommer utredarna att överväga ortognatiska kirurgiska procedurer inklusive bilaterala sagittal delade osteotomier, med och utan samtidiga osteotomier.

Vår avdelnings nuvarande standardiserade protokoll vid QEII Health Sciences Center för perioperativ antibiotikaadministration är en engångsdos på 2 g cefazolin IV, följt av ytterligare doser var 8:e timme under totalt 24 timmar (3 doser). Här föreslår utredarna en plan för en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie som jämför denna standardregim med en som använder en enda preoperativ dos av 2g IV cefazolin.

Syfte

För att bestämma effektiviteten av en enstaka preoperativ dos jämfört med 24-timmars perioperativ IV ampicillin och IV cefazolin för att förhindra infektion på operationsstället efter ortognatisk kirurgi, särskilt efter bilateral sagittal delad osteotomi. Det primära resultatet av denna studie är utvecklingshastigheten för infektion på operationsstället enligt de beskrivna antibiotikaprotokollen. Sekundära utfall är förekomsten av läkemedelsbiverkningar, SSI-frekvenser i relation till ålder, kön, rökstatus, typ av operation, operationslängd, kirurgiska komplikationer och läkemedelsbiverkningar.

Studera design

Syftet med denna studie att genomföra en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie som utvärderar patienter som genomgår ortognatisk kirurgi inklusive bilaterala sagittal delade osteotomier med eller utan samtidig maxillär och/eller hakkirurgi, med eller utan visdomständer.

Utredarna planerar att registrera cirka 400 deltagare i denna studie. Aktuell litteratur om antibiotikaprofylax för ortognatisk kirurgi använde provstorlekar mellan 30 - 171 deltagare, med individuella gruppstorlekar från 14 - 86 deltagare. Beräkning av provstorleken gjordes baserat på en studie 2010, som jämförde en enstaka preoperativ dos med 24-timmars perioperativt IV ampicillin. Med en signifikansnivå på 5 % och en styrka på 80 % visade sig den erforderliga urvalsstorleken vara 396 deltagare när man jämförde två grupper, eller 198 deltagare per grupp. Som sådan kommer utredarna att sträva efter att registrera 400 deltagare. QEII-avdelningen för oral och käkkirurgi genomför cirka 300 ortognatiska operationer per år. Utredarna räknar därmed med att rekryteringen kommer att pågå i 2-3 år. När data för 30 deltagare i varje grupp har samlats in, kommer utredarna att analysera dessa data som en pilotstudie för att beräkna den urvalsstorlek som behövs.

Metodik

Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att erbjudas deltagande, och informerat samtycke kommer att erhållas vid det preoperativa mötet efter kirurgiskt samtycke. Patienterna kommer sedan att tilldelas ett studienummer och slumpmässigt fördelas till en av två grupper enligt följande:

A) Preoperativ engångsdos av 2g IV Cefazolin B) Enstaka preoperativ dos av 2g IV Cefazolin följt av en 24-timmarskur med 2g IV Cefazolin var 8:e timme

Informerat samtycke kommer att erhållas vid varje deltagares preoperativa bedömning under dagarna fram till proceduren. Diskussionen kommer att genomföras av den boende som utför den preoperativa bedömningen, som tidigare har genomfört en utbildning som klargör protokollet och alla aspekter av samtyckesformuläret. Efter diskussionen om informerat samtycke kommer varje ny deltagare att tilldelas ett studienummer och ombeds välja ett kuvert från en burk som har blandats tillräckligt. Grupp A eller B kommer att tilldelas varje studienummer. Gruppbeteckningar kommer att motsvara ett specifikt protokoll, enligt listan ovan. Deltagarens gruppbeteckning kommer att dokumenteras på det preoperativa bedömningsbladet. Vid tidpunkten för operationen kommer den boende som slutför de postoperativa beställningarna att beställa motsvarande protokoll. Alla ortognatiska kirurgiska ingrepp kommer sedan att slutföras med standardprotokollet.

Alla patienter kommer att få samma postoperativa instruktioner och kommer att skrivas ut med 0,12 % klorhexidin munsköljning för att användas i 2 veckor efter utskrivning. Patienterna kommer tillbaka för uppföljning 2 veckor, 4 veckor och 6 veckor efter utskrivning. Infektionsdiagnos för operationsstället kommer att göras enligt CDC-kriterierna och kommer att rapporteras som antingen ytliga, djupa eller organ-/rymdinfektioner. Datum för förekomst, plats för infektion och behandling som ges kommer att registreras på ett standardformulär som tillhandahålls till varje kirurg. Kirurger kommer att utbildas innan studien påbörjas angående CDC-kriterier och rapportering.

För varje patient kommer de utförda osteotomierna att dokumenteras, tillsammans med ålder, kön, rökstatus, längd på ingreppet och komplikationer. Komplikationer inklusive läkemedelsbiverkningar (allergi, toxicitet, biverkningar), kirurgiska komplikationer och alla andra betydande komplikationer relaterade till läkemedlen eller bedöms vara relevanta för infektionsrisk kommer att dokumenteras. Patienter som upplever betydande biverkningar kommer att instrueras att omedelbart avbryta behandlingen med det orsakande medlet. Data från sådana fall kommer att användas för att analysera frekvensen av negativa effekter inom varje antibiotikakur. Alla medlemmar i forskargruppen kommer att ha tillgång till dokumentation angående biverkningar och kommer att meddelas om sådana händelser. Betydande frekvenser av negativa effekter eller allvarliga reaktioner kommer att leda till ett möte för att undersöka och diskutera ytterligare åtgärder. Halvårsrapporter om biverkningar kommer att utarbetas och diskuteras med forskargruppen. Huvudutredaren kommer kontinuerligt att övervaka nya data om effektiviteten och säkerheten för de medel som används i studien. Om några betydande problem skulle uppstå, inklusive oväntade händelser, allvarliga biverkningar, nya data som negativt påverkar säkerheten i studien, integritetsintrång eller betydande ändringar av protokollet, kommer detta att rapporteras till REB. Dessutom kommer all data som finns om liknande händelser att granskas och ändringar för att undvika liknande situationer kommer att föreslås. Om ett pågående problem uppstår kommer andra deltagare att meddelas och samtyckesformulär kommer att ändras.

Vid slutet av den 6 veckor långa datainsamlingsperioden kommer deltagardata att avidentifieras och kommer endast att betecknas med studienummer. Data från varje möte kommer initialt att vara i pappersformat på standardformulär. I slutet av den 6 veckor långa datainsamlingsperioden kommer data att konverteras till elektroniskt format på ett excel-kalkylblad i avidentifierad form. Den elektroniska datan kommer att lagras via en NSHA-dator på CDHA OMS-enheten. Pappersdata kommer att lagras i ett arkivskåp i ett låst kontor.

Efter dataanalys, när data är redo för destruktion, 15 år efter avslutad studie, kommer direktören för Health Information Services att kontaktas, och data kommer att förstöras enligt Nova Scotia Health-procedurer på ett sätt som inte tillåter information att vara igenkännbar, återtagbar, läsbar eller rekonstruerad. Fysisk data kommer att strimlas, och elektronisk data kommer att raderas med ytterligare tömning av "återvinning" för att underlätta permanent radering.

Under hela studien kommer deltagarna att kunna dra sig ur studien när som helst. Patienterna kommer att få ett telefonnummer genom vilket de kan kontakta huvudutredaren, som sedan kommer att underlätta tillbakadragandet. Det kommer inte att finnas några varningar för att dra sig ur studien, och patienterna kommer att följas upp som vanligt.

Datainsamling och analys

Data kommer att samlas in från patienthälsans frågeformulär, slutenvårdsjournaler (anestesi- och omvårdnadsjournaler, förloppsanteckningar och operationsrapporter), såväl som SSI-utvärderingsformuläret som fylls i vid varje uppföljningsbesök. Data som samlas in kommer att inkludera patientens ålder (år), kön, rökstatus, avslutade osteotomier (BSSO med eller utan andra maxillära eller mandibular osteotomier), längd på proceduren i minuter, kirurgiska komplikationer och medicinbiverkningar.

Det primära resultatet kommer att vara graden av infektion på operationsstället med användning av varje antibiotikakur. De sekundära resultaten är förekomsten av läkemedelsbiverkningar och effekten av ålder, kön, rökstatus, avslutade osteotomier, ingreppslängd, kirurgiska komplikationer och läkemedelsbiverkningar på SSI-frekvensen.

Dataanalys, med hjälp av longitudinell statistisk analys och slutledning, ska slutföras av AI Statistical Solutions, ett konsultföretag som drivs av professionella statistiker Dr. Hong Gu och Dr. Toby Kenney. Utredarna planerar att använda generaliserade linjära blandeffektmodeller för att testa betydelsen av infektionsfrekvensen, samt sluta sig till om det finns något samband med ålder, kön, rökstatus, typ av operation, operationslängd, operationskomplikationer eller biverkningar av medicinering. effekter. Antalet biverkningar av läkemedel kommer att jämföras med hjälp av ett z-test eller chi-kvadrattest.

Forskningsetik

Denna studie kommer att följa alla åtgärder som krävs av NSHA Research Ethics Board. Alla protokoll har utvecklats i linje med riktlinjer från International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (TCPS 2), såväl som Division 5 of Health Kanadas Food and Drug Regulations.

Sekretess

Patientinformation kommer att säkras antingen i en lösenordsskyddad mapp på sjukhusets nätverk eller i ett låst kontorsarkiv på avdelningen för oral och käkkirurgi vid QEII Health Sciences Center. Tillträde kommer endast att ges till de som är direkt involverade i studien. Data kommer att avidentifieras och varje deltagare kommer att identifieras endast med ett studienummer. Endast nödvändig data kommer att lagras. Efter avslutad studie kommer data att lagras i 15 år, varefter direktören för Health Information Services kommer att kontaktas och data kommer att förstöras enligt Nova Scotia Health-procedurer på ett sätt som inte tillåter att informationen är igenkännbar, återhämtningsbar , läsbar eller rekonstruerad.

Informerat samtycke

Informerat samtycke kommer att erhållas vid varje deltagares preoperativa bedömning under dagarna fram till proceduren. Diskussionen kommer att genomföras av den boende som utför den preoperativa bedömningen, som tidigare har genomfört en utbildning som klargör protokollet och alla aspekter av samtyckesformuläret. Utbildningssessionen kommer att innehålla en diskussion om studiens design, detaljerat protokoll samt en grundlig diskussion av samtyckesformuläret. En utvecklad SOP kommer att ges till varje anställd som beskriver förfarandet för att erhålla samtycke, vilket också kommer att diskuteras vid utbildningstillfället. Personalen kommer att ges möjligheter att ställa frågor för förtydligande, och kommer att få PI-kontaktinformation om några frågor skulle uppstå. Dokumentation av utbildningen kommer att slutföras.

Samtyckesdiskussionen kommer att genomföras i enlighet med ICH-GCP:s riktlinjer. Utredare och personal som genomför samtyckesdiskussionen kommer inte att tvinga eller påverka en patient att delta. Potentiella deltagare kommer att få fullständig information om alla relevanta aspekter av studien och kommer att förses med en kopia av samtyckesformuläret. Tid för utredning och beslutsfattande kommer att ges till alla patienter. Diskussionen kommer att föras i ett förenklat språk och alla frågor kommer att besvaras på lämpligt sätt. Personalen som genomför diskussionen kommer tydligt att beskriva syftet, sannolikheten för uppdraget, ämnesansvaret, deltagandets varaktighet, risker, fördelar och att studiedeltagandet är frivilligt, med valet av utträde tillgängligt när som helst. Efter diskussion och svar på eventuella frågor kommer samtyckesformuläret att undertecknas personligen av deltagaren. Samtyckesformuläret kommer att uppdateras om ny tillgänglig information påverkar patientvården eller viljan att delta. All ny information som kommer att påverka deltagare redan i studien kommer att kommuniceras till dessa deltagare.

Deltagarna kommer att kunna dra sig ur studien när som helst. Patienterna kommer att få ett telefonnummer genom vilket de kan kontakta huvudutredaren, som sedan kommer att underlätta tillbakadragandet. Det kommer inte att finnas några varningar för att dra sig ur studien, och patienterna kommer att följas upp som vanligt.

Patientförmåner

De potentiella fördelarna för deltagarna beror till stor del på studiens resultat. Om en regim skulle visa sig vara överlägsen, skulle fördelarna inkludera lägre komplikationer, sjuklighet och vårdbörda. Om en lägre dos är lika effektiv, skulle potentiella fördelar inkludera minskad sannolikhet för antibiotikabiverkningar och minskad utveckling av antibiotikaresistens. Potentiell fördel för framtida patienter som genomgår ortognatisk kirurgi om den ena behandlingen visar sig vara överlägsen den andra för att förhindra infektion på operationsstället.

Patientskador

Inga betydande skador för studiedeltagare. Potentiella skador inkluderar allergiska reaktioner på de administrerade medlen, läkemedelstoxicitet och sekundär infektion på grund av antibiotikaanvändning. Standardbehandling och övervakning kommer att användas i händelse av allergisk reaktion. Det kränkande medlet kommer att avbrytas omedelbart om läkemedelstoxicitet misstänks. Deltagare kan när som helst dra sig ur. Sekundär infektion kommer att behandlas med lämplig antimikrobiell administrering. Potentiellt ökad infektionshastighet om en behandling visar sig vara sämre jämfört med en annan.