Antybiotyki w zapobieganiu zakażeniom po operacjach ortognatycznych

Tło

Chirurgia ortognatyczna to grupa zabiegów, których głównym celem jest korygowanie wrodzonych i nabytych deformacji zębowo-twarzowych, a tym samym poprawa mowy, żucia, estetyki oraz objawów bezdechu sennego. Te wyniki można osiągnąć poprzez chirurgiczną zmianę położenia szczęki i żuchwy przy użyciu różnych metod, z których najczęstsze to osteotomie Leforta I, obustronne osteotomie strzałkowe, wewnątrzustne pionowe osteotomie gałęzi i funkcjonalna genioplastyka. Ponieważ dostęp do tych metod obejmuje podejścia przezustne, procedury te są uważane za operacje czystego skażenia ze względu na duże obciążenie bakteriami w jamie ustnej. W rezultacie w piśmiennictwie podaje się, że odsetek zakażeń miejsca operowanego (ZMO) wynosi od 10 do 15% po operacjach ortognatycznych. ZMO wiążą się z dyskomfortem pacjentów, przedłużonymi pobytami w szpitalu, zwiększoną zachorowalnością i zwiększonymi kosztami dla systemów opieki zdrowotnej.

Wykazano, że stosowanie antybiotyków w okresie okołooperacyjnym znacznie zmniejsza częstość występowania ZMO po operacjach ortognatycznych. Jednak trwa debata na temat najskuteczniejszego protokołu antybiotykowego i nie osiągnięto konsensusu co do czasu lub konkretnego antybiotyku. Badanie przeprowadzone w 1999 roku wykazało istotną różnicę w częstości występowania ZMO między pacjentami leczonymi pojedynczą przedoperacyjną dawką antybiotyków w porównaniu z placebo. Przegląd systematyczny przeprowadzony w 2011 roku wykazał, że stosowanie antybiotyków pooperacyjnych przedłużonych o 1-7 dni prawdopodobnie przyniesie korzyści w porównaniu z pojedynczą dawką przedoperacyjną. Długość kuracji antybiotykami była dalej oceniana w 2016 r., badacze wykazali istotną różnicę w skuteczności 3-dniowych kuracji antybiotykami w porównaniu z 1-dniową. Jednak liczba potrzebna do leczenia wynosiła 10, na podstawie czego wyciągnięto wniosek, że potencjalne szkody mogą nie przewyższać ryzyka. W kilku przeprowadzonych badaniach nie udało się uzasadnić przedłużonego stosowania antybiotyków pooperacyjnych powyżej 24 godzin. W związku z tym wydaje się, że powszechnym standardem jest stosowanie przedoperacyjnych antybiotyków w połączeniu z krótkoterminowymi (24-godzinnymi lub krótszymi) pooperacyjnymi kursami antybiotykowymi. Do tej pory przeprowadzono niewiele badań porównujących częstość ZMO u pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę antybiotyku przed operacją z tymi u pacjentów, którzy otrzymali dawkę przedoperacyjną w połączeniu z 24-godzinnym kursem pooperacyjnym. Badanie przeprowadzone w 2017 roku wykazało, że odsetek ZMO wyniósł 9,3% u pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę antybiotyku przed operacją w porównaniu do 2,6% u pacjentów otrzymujących dawkę przedoperacyjną w połączeniu z 24-godzinnym kursem pooperacyjnym, jednak wyniki nie były istotne statystycznie. Grupa przypisała ten wynik nieodpowiedniej wielkości próby. W badaniu z 2013 r. naukowcy wykazali znaczącą różnicę we wskaźniku ZMO między pacjentami otrzymującymi przed operacją pojedynczą dawkę amoksycyliny dożylnej (IV) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dodatkowe dwie dawki po operacji. Kontrastuje to jednak z kilkoma badaniami, w których nie udało się wykazać korzyści ze stosowania antybiotyków pooperacyjnych w porównaniu z pojedynczymi dawkami przedoperacyjnymi. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że nie ma solidnych danych potwierdzających stosowanie antybiotyków pooperacyjnych po operacjach ortognatycznych. Przy ograniczonych danych potwierdzających długotrwałe stosowanie antybiotyków należy zadać sobie pytanie, czy istnieją jakiekolwiek korzyści, które zrównoważyłyby ryzyko nadużywania antybiotyków, które obejmują działania niepożądane leków, zwiększone koszty opieki zdrowotnej i, co najważniejsze, oporność na antybiotyki. Opublikowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) wytyczne zalecają, aby nie przedłużać podawania antybiotyków w okresie pooperacyjnym po operacji ortognatycznej, ponieważ uznano, że niskiej jakości dowody przemawiające za jego stosowaniem nie przeważają nad potencjalną szkodliwością wynikającą z oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.

Oprócz długości i czasu trwania kursu, wybór antybiotyku również odgrywa ważną rolę w częstości występowania ZMO po operacji ortognatycznej. Najczęściej zgłaszanymi antybiotykami stosowanymi w badaniach klinicznych wydają się być penicylina, amoksycylina, cefazolina, klindamycyna i ampicylina. W 2019 roku przeprowadzono przegląd systematyczny, w którym zgłoszono lepszą skuteczność cefazoliny w porównaniu z klindamycyną i penicyliną w zapobieganiu ZMO po operacjach ortognatycznych.

Najczęstsze izolaty bakteryjne z infekcji zębopochodnych to paciorkowce z grupy Viridans, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium i Bacteroides. Ogólnie rzecz biorąc, cefazolina ma wysoki wskaźnik wrażliwości na najpowszechniejsze bakterie jamy ustnej. Cefazolina wykazuje doskonałe wskaźniki wrażliwości na paciorkowce z grupy Viridans, Peptostresptococcus, Prevotella i Fusobacterium.

Celem tego badania jest zatem porównanie skuteczności pojedynczej dawki przedoperacyjnej z krótkotrwałym (24-godzinnym) kursem cefazoliny w zapobieganiu ZMO po operacji ortognatycznej. Według naszej wiedzy żadne takie badanie nie zostało do tej pory zakończone. W szczególności, ze względu na fakt, że zdecydowana większość ZMO po operacjach ortognatycznych występuje w żuchwie, badacze rozważą ortognatyczne zabiegi chirurgiczne, w tym obustronne osteotomie strzałkowe, z równoczesnymi osteotomiami lub bez.

Obecny wystandaryzowany protokół naszego oddziału w Centrum Nauk o Zdrowiu QEII dotyczący podawania antybiotyków w okresie okołooperacyjnym to pojedyncza przedoperacyjna dawka 2 g cefazoliny dożylnie, a następnie kolejne dawki co 8 godzin przez łącznie 24 godziny (3 dawki). Tutaj badacze proponują plan prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania porównującego ten standardowy schemat z tym, w którym stosuje się pojedynczą przedoperacyjną dawkę 2 g cefazoliny dożylnie.

Zamiar

Określenie skuteczności pojedynczej dawki przedoperacyjnej w stosunku do 24-godzinnej okołooperacyjnej dożylnej ampicyliny i dożylnej cefazoliny w zapobieganiu zakażeniu miejsca operowanego po operacji ortognatycznej, w szczególności po obustronnej osteotomii strzałkowej. Podstawowym wynikiem tego badania jest tempo rozwoju zakażenia miejsca operowanego po opisanych protokołach antybiotykowych. Drugorzędowymi wynikami są częstość występowania działań niepożądanych leków, wskaźniki ZMO w zależności od wieku, płci, palenia, rodzaju operacji, długości operacji, powikłań chirurgicznych i działań niepożądanych leków.

Projekt badania

Celem tego badania było przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego pacjentów poddawanych zabiegom ortognatycznym, w tym obustronnej strzałkowej osteotomii z lub bez jednoczesnej operacji szczęki i/lub podbródka, z ekstrakcją lub bez ekstrakcji zębów mądrości.

Badacze planują zapisać do tego badania około 400 uczestników. Aktualna literatura na temat profilaktyki antybiotykowej w chirurgii ortognatycznej obejmowała próby o wielkości od 30 do 171 uczestników, przy czym poszczególne grupy liczyły od 14 do 86 uczestników. Obliczenia wielkości próby przeprowadzono na podstawie badania przeprowadzonego w 2010 r., w którym porównano pojedynczą dawkę przedoperacyjną z 24-godzinnym okresem okołooperacyjnym ampicyliny podawanej dożylnie. Stosując poziom istotności 5% i moc 80%, wymagana wielkość próby wynosiła 396 uczestników przy porównaniu dwóch grup lub 198 uczestników na grupę. W związku z tym badacze będą dążyć do zarejestrowania 400 uczestników. Oddział QEII Chirurgii Jamy Ustnej i Szczękowo-Twarzowej przeprowadza rocznie około 300 operacji ortognatycznych. Śledczy przewidują zatem, że rekrutacja będzie trwała przez 2-3 lata. Po zebraniu danych dla 30 uczestników w każdej grupie badacze przeanalizują te dane jako badanie pilotażowe, aby ponownie obliczyć potrzebną wielkość próby.

Metodologia

Wszystkim pacjentom spełniającym kryteria włączenia zostanie zaproponowane uczestnictwo, a świadoma zgoda zostanie uzyskana podczas wizyty przedoperacyjnej po uzyskaniu zgody chirurgicznej. Następnie pacjentom zostanie przydzielony numer badania i losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup w następujący sposób:

A) Pojedyncza dawka przedoperacyjna 2 g cefazoliny dożylnie B) Pojedyncza dawka przedoperacyjna 2 g cefazoliny dożylnie, a następnie 24-godzinny kurs 2 g cefazoliny dożylnie co 8 godzin

Świadoma zgoda zostanie uzyskana podczas oceny przedoperacyjnej każdego uczestnika w dniach poprzedzających zabieg. Dyskusja zostanie przeprowadzona przez rezydenta przeprowadzającego ocenę przedoperacyjną, który wcześniej przejdzie szkolenie wyjaśniające protokół i wszystkie aspekty formularza zgody. Po dyskusji na temat świadomej zgody, każdemu nowemu uczestnikowi zostanie przydzielony numer badania i poproszony o wybranie koperty ze słoika, który został wystarczająco wymieszany. Do każdego numeru badania zostanie przypisana grupa A lub B. Oznaczenia grup będą odpowiadać określonemu protokołowi, jak podano powyżej. Oznaczenie grupy uczestnika zostanie udokumentowane na arkuszu oceny przedoperacyjnej. W czasie zabiegu rezydent wypełniając zalecenia pooperacyjne zleci stosowny protokół. Wszystkie ortognatyczne zabiegi chirurgiczne zostaną następnie zakończone przy użyciu standardowego protokołu.

Wszyscy pacjenci otrzymają te same instrukcje pooperacyjne i zostaną wypisani z płynem do płukania ust 0,12% chlorheksydyną do stosowania przez 2 tygodnie po wypisie. Pacjenci wrócą na wizytę kontrolną po 2 tygodniach, 4 tygodniach i 6 tygodniach od wypisu. Rozpoznanie zakażenia miejsca operowanego zostanie przeprowadzone zgodnie z kryteriami CDC i zostanie zgłoszone jako zakażenie powierzchowne, głębokie lub zakażenie narządu/przestrzeni. Data wystąpienia, miejsce zakażenia i zastosowane leczenie zostaną zapisane na standardowym formularzu dostarczonym każdemu chirurgowi. Chirurdzy zostaną przeszkoleni przed rozpoczęciem badania w zakresie kryteriów CDC i raportowania.

Dla każdego pacjenta wykonane osteotomie zostaną udokumentowane wraz z wiekiem, płcią, paleniem tytoniu, długością zabiegu i powikłaniami. Powikłania, w tym niepożądane reakcje na leki (alergie, toksyczność, skutki uboczne), powikłania chirurgiczne i wszelkie inne istotne powikłania związane z lekami lub uznane za istotne dla ryzyka infekcji, zostaną udokumentowane. Pacjenci, u których wystąpią istotne działania niepożądane, zostaną poinstruowani, aby natychmiast odstawili czynnik sprawczy. Dane z takich przypadków zostaną wykorzystane do analizy częstości występowania działań niepożądanych w ramach każdego schematu antybiotykoterapii. Wszyscy członkowie zespołu badawczego będą mieli dostęp do dokumentacji dotyczącej działań niepożądanych i zostaną o nich powiadomieni. Znaczne wskaźniki działań niepożądanych lub poważnych reakcji skłonią do spotkania w celu zbadania i omówienia dalszych działań. Półroczne raporty dotyczące zdarzeń niepożądanych będą przygotowywane i omawiane z zespołem badawczym. Główny badacz będzie stale monitorował pojawiające się dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa środków stosowanych w badaniu. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek istotnych problemów, w tym nieoczekiwanych zdarzeń, poważnych zdarzeń niepożądanych, pojawiających się danych negatywnie wpływających na bezpieczeństwo badania, naruszenia prywatności lub znaczących zmian w protokole, zostanie to zgłoszone REB. Ponadto wszelkie dostępne dane dotyczące podobnych zdarzeń zostaną poddane przeglądowi i zostaną zaproponowane zmiany mające na celu uniknięcie podobnych sytuacji. Jeśli pojawią się ciągłe obawy, inni uczestnicy zostaną powiadomieni, a formularze zgody zostaną zmodyfikowane.

Pod koniec 6-tygodniowego okresu zbierania danych dane uczestników zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację i zostaną oznaczone wyłącznie numerem badania. Dane z każdego spotkania będą początkowo w formacie papierowym na standardowych formularzach. Pod koniec 6-tygodniowego okresu zbierania danych dane zostaną przekonwertowane na format elektroniczny w arkuszu kalkulacyjnym programu Excel w formie pozbawionej elementów umożliwiających identyfikację. Dane elektroniczne będą przechowywane za pośrednictwem komputera NSHA na dysku CDHA OMS. Dane papierowe będą przechowywane w szafce na akta w zamkniętym biurze.

Po analizie danych, gdy dane będą gotowe do zniszczenia, 15 lat po zakończeniu badania, skontaktujemy się z Dyrektorem ds. być rozpoznawalne, możliwe do odzyskania, odczytania lub zrekonstruowania. Fizyczne dane zostaną zniszczone, a dane elektroniczne zostaną usunięte z dalszym opróżnianiem „koszyka”, aby ułatwić trwałe usunięcie.

W trakcie trwania badania uczestnicy będą mogli w dowolnym momencie wycofać się z badania. Pacjenci otrzymają numer telefonu, pod którym będą mogli skontaktować się z głównym badaczem, który następnie ułatwi wycofanie. Nie będzie żadnych zastrzeżeń co do wycofania się z badania, a pacjenci będą obserwowani jak zwykle.

Gromadzenie i analiza danych

Dane będą zbierane z kwestionariusza stanu zdrowia pacjenta, dokumentacji szpitalnej (karta anestezjologiczna i pielęgniarska, notatki z postępów i raporty operacyjne), a także z formularza oceny SSI wypełnianego podczas każdej wizyty kontrolnej. Zebrane dane będą obejmować wiek pacjenta (w latach), płeć, palenie tytoniu, wykonane osteotomie (BSSO z innymi osteotomiami szczęki lub żuchwy lub bez nich), długość zabiegu w minutach, powikłania chirurgiczne i działania niepożądane leków.

Podstawowym wynikiem będzie częstość infekcji miejsca operowanego przy każdym schemacie antybiotykowym. Wtórnymi wynikami są częstość występowania działań niepożądanych leków oraz wpływ wieku, płci, palenia tytoniu, zakończonych osteotomii, długości zabiegu, powikłań chirurgicznych i działań niepożądanych leków na wskaźniki ZMO.

Analiza danych z wykorzystaniem podłużnej analizy statystycznej i wnioskowania ma zostać wykonana przez AI Statistical Solutions, firmę konsultingową prowadzoną przez profesjonalnych statystyków, dr Hong Gu i dr Toby'ego Kenneya. Badacze planują wykorzystać uogólnione liniowe modele efektów mieszanych, aby przetestować znaczenie wskaźników infekcji, a także stwierdzić, czy istnieje jakikolwiek związek z wiekiem, płcią, paleniem tytoniu, rodzajem operacji, długością operacji, powikłaniami chirurgicznymi lub działaniami niepożądanymi leków efekty. Wskaźniki działań niepożądanych leków zostaną porównane za pomocą testu z lub testu chi-kwadrat.

Etyka badań

To badanie będzie zgodne ze wszystkimi środkami wymaganymi przez Radę ds. Etyki Badań NSHA. Wszystkie protokoły zostały opracowane zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi, Deklaracją Polityczną Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (TCPS 2), a także Division 5 of Health Kanadyjskie przepisy dotyczące żywności i leków.

Poufność

Informacje o pacjencie będą zabezpieczone albo w folderze chronionym hasłem w sieci szpitalnej, albo w zamkniętej szafce biurowej na oddziale chirurgii jamy ustnej i szczękowo-twarzowej Centrum Nauk o Zdrowiu QEII. Dostęp będą miały tylko osoby bezpośrednio zaangażowane w badanie. Dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację, a każdy uczestnik będzie identyfikowany wyłącznie za pomocą numeru badania. Przechowywane będą tylko niezbędne dane. Po zakończeniu badania dane będą przechowywane przez 15 lat, po czym skontaktujemy się z Dyrektorem Health Information Services, a dane zostaną zniszczone zgodnie z procedurami Nova Scotia Health w sposób uniemożliwiający rozpoznanie, odzyskanie informacji , czytelne lub zrekonstruowane.

Świadoma zgoda

Świadoma zgoda zostanie uzyskana podczas oceny przedoperacyjnej każdego uczestnika w dniach poprzedzających zabieg. Dyskusja zostanie przeprowadzona przez rezydenta przeprowadzającego ocenę przedoperacyjną, który wcześniej przejdzie szkolenie wyjaśniające protokół i wszystkie aspekty formularza zgody. Sesja szkoleniowa obejmie omówienie projektu badania, szczegółowego protokołu, a także szczegółowe omówienie formularza zgody. Każdemu pracownikowi zostanie przekazana opracowana SOP określająca procedurę uzyskania zgody, która również zostanie omówiona na szkoleniu. Personel będzie miał możliwość zadawania pytań w celu uzyskania wyjaśnień i otrzyma dane kontaktowe PI, jeśli pojawią się jakiekolwiek pytania. Dokumentacja szkolenia zostanie zakończona.

Omówienie zgody zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi ICH-GCP. Badacze i personel prowadzący dyskusję na temat zgody nie będą zmuszać ani wpływać na pacjenta do udziału. Potencjalni uczestnicy zostaną w pełni poinformowani o wszystkich istotnych aspektach badania i otrzymają kopię formularza zgody. Czas na zapytanie i podjęcie decyzji będzie zapewniony wszystkim pacjentom. Dyskusja będzie prowadzona uproszczonym językiem, a na wszystkie pytania zostaną udzielone odpowiednie odpowiedzi. Pracownik prowadzący rozmowę jasno przedstawi cel, prawdopodobieństwo przydziału, zakres odpowiedzialności, czas trwania uczestnictwa, ryzyko, korzyści oraz fakt, że udział w badaniu jest dobrowolny, z możliwością wycofania się w dowolnym momencie. Po dyskusji i udzieleniu odpowiedzi na wszelkie pytania, formularz zgody zostanie własnoręcznie podpisany przez uczestnika. Formularz zgody zostanie zaktualizowany, jeśli jakiekolwiek nowe dostępne informacje będą miały wpływ na opiekę nad pacjentem lub chęć udziału. Wszelkie nowe informacje, które będą miały wpływ na uczestników już biorących udział w badaniu, zostaną im przekazane.

Uczestnicy będą mogli w każdej chwili wycofać się z badania. Pacjenci otrzymają numer telefonu, pod którym będą mogli skontaktować się z głównym badaczem, który następnie ułatwi wycofanie się. Nie będzie żadnych zastrzeżeń co do wycofania się z badania, a pacjenci będą obserwowani jak zwykle.

Korzyści dla pacjenta

Potencjalne korzyści dla uczestników zależą w dużej mierze od wyników badania. Gdyby jeden schemat okazał się lepszy, korzyści obejmowałyby niższe wskaźniki powikłań, zachorowalności i obciążenia opieki zdrowotnej. Jeśli niższa dawka jest równie skuteczna, potencjalne korzyści obejmowałyby zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych antybiotyków i zmniejszenie rozwoju oporności na antybiotyki. Potencjalna korzyść dla przyszłych pacjentów poddawanych operacji ortognatycznej, jeśli okaże się, że jeden schemat jest lepszy od drugiego w zapobieganiu infekcji miejsca operowanego.

Szkody pacjenta

Brak znaczących szkód dla uczestników badania. Potencjalne szkody obejmują reakcje alergiczne na podawane środki, toksyczność leków i wtórną infekcję spowodowaną stosowaniem antybiotyków. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej zastosowane zostanie standardowe leczenie i monitorowanie. Środek naruszający zostanie natychmiast przerwany, jeśli podejrzewa się toksyczność leku. Uczestnik może wycofać się w dowolnym momencie. Wtórne zakażenie będzie leczone odpowiednim podaniem środka przeciwdrobnoustrojowego. Potencjalnie zwiększona częstość infekcji, jeśli jeden schemat okaże się gorszy w porównaniu z innym.