Антибиотики для профилактики инфекции после ортогнатической хирургии

Фон

Ортогнатическая хирургия описывает группу процедур, основной целью которых является исправление врожденных и приобретенных зубочелюстных деформаций, тем самым улучшая речь, жевание, эстетику и симптомы апноэ во сне. Эти результаты могут быть достигнуты хирургическим изменением положения верхней и нижней челюсти с использованием различных методов, наиболее распространенными из которых являются остеотомия по Лефорту I, двусторонняя сагиттальная остеотомия, внутриротовая вертикальная остеотомия ветви и функциональная гениопластика. Поскольку доступ к этим методам включает трансоральные доступы, эти процедуры считаются операциями с чистым загрязнением из-за высокой интраоральной бактериальной нагрузки. В результате в литературе сообщается, что частота инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) колеблется от 10 до 15% после ортогнатической хирургии. ИОХВ связаны с дискомфортом пациентов, длительным пребыванием в больнице, повышенной заболеваемостью и увеличением затрат для систем здравоохранения.

Было продемонстрировано, что периоперационное применение антибиотиков значительно снижает частоту ИОХВ после ортогнатической хирургии. Тем не менее, продолжаются споры о наиболее эффективном протоколе антибиотикотерапии, и единого мнения относительно сроков или конкретного антибиотика достигнуто не было. Проведенное в 1999 году исследование продемонстрировало значительную разницу в частоте ИОХВ между пациентами, получавшими однократную предоперационную дозу антибиотиков, по сравнению с плацебо. В систематическом обзоре 2011 г. сообщалось, что послеоперационное применение антибиотиков, продленное на 1-7 дней, вероятно, имеет преимущество по сравнению с однократной предоперационной дозой. В 2016 году была проведена дальнейшая оценка продолжительности курса антибиотиков, исследователи продемонстрировали значительную разницу в эффективности 3-дневных курсов антибиотиков по сравнению с 1-дневными. Однако число, необходимое для лечения, составляло 10, из-за чего был сделан вывод, что потенциальный вред может не перевешивать риски. В нескольких проведенных исследованиях не удалось обосновать длительное послеоперационное применение антибиотиков в течение последних 24 часов. Таким образом, кажется, что общим стандартом является использование предоперационных антибиотиков в сочетании с краткосрочными (24 часа или меньше) послеоперационными курсами антибиотиков. На сегодняшний день было проведено несколько исследований, сравнивающих частоту ИОХВ у пациентов, получавших однократную предоперационную дозу антибиотика, с таковой у пациентов, получавших предоперационную дозу в сочетании с 24-часовым послеоперационным курсом. Исследование, проведенное в 2017 году, показало, что частота ИОХВ составляет 9,3% у пациентов, получавших однократную предоперационную дозу антибиотика, по сравнению с 2,6% у пациентов, получавших предоперационную дозу в сочетании с 24-часовым послеоперационным курсом, однако результаты не были статистически значимыми. Группа объяснила этот результат недостаточным размером выборки. В исследовании 2013 года исследователи продемонстрировали значительную разницу в частоте ИОХВ между пациентами, получившими одну дозу предоперационного внутривенного (в/в) амоксициллина, по сравнению с теми, кто получил две дополнительные дозы после операции. Это, однако, контрастирует с несколькими исследованиями, в которых не удалось продемонстрировать преимущества послеоперационных антибиотиков по сравнению с однократными предоперационными дозами. В целом, по-видимому, нет надежных данных, подтверждающих использование послеоперационных антибиотиков после ортогнатической хирургии. Имея ограниченные данные, подтверждающие длительное использование антибиотиков, необходимо задаться вопросом, есть ли какие-либо преимущества для компенсации рисков чрезмерного использования антибиотиков, которые включают побочные эффекты лекарств, увеличение расходов на здравоохранение и, что наиболее важно, устойчивость к антибиотикам. Опубликованные рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) не рекомендуют продлевать введение антибиотиков после операции после ортогнатической хирургии, поскольку было сочтено, что доказательства низкого качества, подтверждающие его использование, не перевешивают потенциальный вред устойчивости к противомикробным препаратам.

В дополнение к продолжительности курса и срокам выбор антибиотика также играет важную роль в частоте ИОХВ после ортогнатической хирургии. Наиболее часто упоминаемыми антибиотиками, используемыми в клинических испытаниях, являются пенициллин, амоксициллин, цефазолин, клиндамицин и ампициллин. В 2019 г. был проведен систематический обзор, в котором сообщалось об улучшении эффективности цефазолина по сравнению с клиндамицином и пенициллином в профилактике ИОХВ после ортогнатических операций.

Наиболее распространенными бактериальными изолятами от одонтогенных инфекций являются стрептококки группы Viridans, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium и Bacteroides. В целом, цефазолин обладает высокой чувствительностью к наиболее распространенным оральным бактериям. Цефазолин демонстрирует отличные показатели чувствительности к стрептококкам группы Viridans, Peptostresptococcus, Prevotella и Fusobacterium.

Таким образом, целью данного исследования является сравнение эффективности однократной предоперационной дозы и краткосрочного (24-часового) курса цефазолина в профилактике ИОХВ после ортогнатической хирургии. Насколько нам известно, на сегодняшний день такое исследование не завершено. В частности, в связи с тем, что подавляющее большинство ИОХВ после ортогнатической хирургии возникает на нижней челюсти, исследователи будут рассматривать ортогнатические хирургические процедуры, включая двустороннюю сагиттальную расщепленную остеотомию с одновременными остеотомиями и без них.

Текущий стандартизированный протокол нашего отделения в Центре наук о здоровье QEII для периоперационного введения антибиотиков представляет собой однократную предоперационную дозу 2 г цефазолина внутривенно с последующими дозами каждые 8 ​​часов в общей сложности 24 часа (3 дозы). Здесь исследователи предлагают план проспективного рандомизированного контролируемого исследования, сравнивающего этот стандартный режим с режимом, использующим однократную предоперационную дозу 2 г цефазолина внутривенно.

Цель

Определить эффективность однократной предоперационной дозы по сравнению с 24-часовым периоперационным внутривенным введением ампициллина и внутривенного введения цефазолина в предотвращении инфекции области хирургического вмешательства после ортогнатической хирургии, в частности после двусторонней сагиттальной остеотомии. Первичным результатом этого исследования является скорость развития инфекции в области хирургического вмешательства после применения описанных протоколов антибиотикотерапии. Вторичными результатами являются частота побочных эффектов лекарств, частота ИОХВ в зависимости от возраста, пола, статуса курения, типа операции, продолжительности операции, хирургических осложнений и побочных эффектов лекарств.

Дизайн исследования

Целью данного исследования является проведение проспективного рандомизированного контролируемого исследования пациентов, перенесших ортогнатические операции, включая двусторонние сагиттальные остеотомии с сопутствующей операцией на верхней челюсти и/или подбородке или без нее, с удалением зубов мудрости или без них.

Исследователи планируют привлечь к этому исследованию около 400 участников. В современной литературе по антибиотикопрофилактике при ортогнатической хирургии используются выборки от 30 до 171 участника с размерами отдельных групп от 14 до 86 участников. Расчет размера выборки был выполнен на основе исследования 2010 г., в котором сравнивалась однократная предоперационная доза с 24-часовым периоперационным внутривенным введением ампициллина. Используя уровень значимости 5% и мощность 80%, было установлено, что необходимый размер выборки составляет 396 участников при сравнении двух групп или 198 участников в каждой группе. Таким образом, исследователи будут стремиться набрать 400 участников. В отделении челюстно-лицевой хирургии QEII ежегодно проводится около 300 ортогнатических операций. Таким образом, исследователи ожидают, что вербовка будет продолжаться в течение 2-3 лет. Как только будут собраны данные по 30 участникам в каждой группе, исследователи проанализируют эти данные в качестве пилотного исследования, чтобы пересчитать необходимый размер выборки.

Методология

Всем пациентам, отвечающим критериям включения, будет предложено участие, и информированное согласие будет получено на предоперационном приеме после согласия на хирургическое вмешательство. Затем пациентам будет присвоен номер исследования, и они будут случайным образом распределены в одну из двух групп следующим образом:

A) Однократная предоперационная доза 2 г цефазолина внутривенно B) Однократная предоперационная доза 2 г цефазолина внутривенно с последующим 24-часовым курсом 2 г цефазолина внутривенно каждые 8 ​​часов

Информированное согласие будет получено при предоперационной оценке каждого участника за несколько дней до процедуры. Обсуждение будет проводиться резидентом, проводящим предоперационную оценку, который предварительно прошел обучение, разъясняющее протокол и все аспекты формы согласия. После обсуждения информированного согласия каждому новому участнику будет присвоен номер исследования и предложено выбрать конверт из банки, которая была достаточно перемешана. Каждому номеру исследования будет присвоена группа A или B. Обозначения групп будут соответствовать конкретному протоколу, как указано выше. Обозначение группы участника будет задокументировано в листе предоперационной оценки. Во время операции резидент, выполняющий послеоперационные распоряжения, заказывает соответствующий протокол. После этого все ортогнатические хирургические процедуры будут выполняться по стандартному протоколу.

Все пациенты получат одинаковые послеоперационные инструкции и будут выписаны с полосканием рта 0,12% хлоргексидином, который будет использоваться в течение 2 недель после выписки. Пациенты вернутся для последующего наблюдения через 2 недели, 4 недели и 6 недель после выписки. Диагноз инфекции области хирургического вмешательства будет поставлен в соответствии с критериями CDC и будет сообщен как поверхностная, глубокая инфекция или инфекция органа/пространства. Дата возникновения, местонахождение инфекции и предоставленное лечение будут записаны в стандартной форме, предоставляемой каждому хирургу. Перед началом исследования хирурги будут обучены критериям CDC и отчетности.

Для каждого пациента будут задокументированы завершенные остеотомии, а также возраст, пол, статус курения, продолжительность процедуры и осложнения. Будут задокументированы осложнения, в том числе побочные реакции на лекарства (аллергия, токсичность, побочные эффекты), хирургические осложнения и любые другие серьезные осложнения, связанные с лекарствами или считающиеся связанными с риском инфицирования. Пациенты, испытывающие значительные побочные реакции, будут проинструктированы о немедленном прекращении приема возбудителя. Данные таких случаев будут использоваться для анализа частоты побочных эффектов в рамках каждого режима антибиотикотерапии. Все члены исследовательской группы будут иметь доступ к документации о побочных реакциях и будут уведомлены о таких событиях. Значительная частота побочных эффектов или серьезных реакций побудит к совещанию для расследования и обсуждения дальнейших действий. Полугодовые отчеты о нежелательных явлениях будут готовиться и обсуждаться с исследовательской группой. Главный исследователь будет постоянно отслеживать появляющиеся данные об эффективности и безопасности агентов, используемых в исследовании. В случае возникновения каких-либо значительных проблем, включая неожиданные события, серьезные нежелательные явления, новые данные, негативно влияющие на безопасность исследования, нарушения конфиденциальности или значительные изменения в протоколе, об этом будет сообщено в REB. Кроме того, будут рассмотрены любые имеющиеся данные о подобных событиях, и будут предложены изменения, чтобы избежать подобных ситуаций. Если возникнет постоянная проблема, другие участники будут уведомлены, а формы согласия будут изменены.

В конце 6-недельного периода сбора данных данные участников будут деидентифицированы и будут обозначены только номером исследования. Данные о каждой встрече изначально будут в бумажном формате на стандартных формах. В конце 6-недельного периода сбора данных данные будут преобразованы в электронный формат в электронной таблице Excel в деидентифицированной форме. Электронные данные будут храниться через компьютер NSHA на диске CDHA OMS. Бумажные данные будут храниться в картотеке в запертом офисе.

После анализа данных, когда данные будут готовы к уничтожению, через 15 лет после завершения исследования с директором Информационной службы здравоохранения свяжутся, и данные будут уничтожены в соответствии с процедурами здравоохранения Новой Шотландии таким образом, чтобы не допустить распространения информации. быть узнаваемым, извлекаемым, читаемым или реконструируемым. Физические данные будут уничтожены, а электронные данные будут удалены с дальнейшим опустошением «рециркуляции», чтобы облегчить окончательное удаление.

На протяжении всего исследования участники смогут выйти из исследования в любое время. Пациентам будет предоставлен номер телефона, по которому они могут связаться с главным исследователем, который затем облегчит выход из исследования. Никаких предостережений для выхода из исследования не будет, и пациенты будут наблюдаться в обычном режиме.

Сбор и анализ данных

Данные будут собираться из анкеты о состоянии здоровья пациента, историй болезни в стационаре (записи анестезии и медсестер, заметки о прогрессе и оперативные отчеты), а также из формы оценки SSI, заполняемой при каждом последующем посещении. Собранные данные будут включать возраст пациента (в годах), пол, статус курения, количество выполненных остеотомий (BSSO с другими остеотомиями верхней или нижней челюсти или без них), продолжительность процедуры в минутах, хирургические осложнения и побочные эффекты лекарств.

Первичным результатом будет частота инфекции области хирургического вмешательства при использовании каждого режима антибиотикотерапии. Вторичными результатами являются частота побочных эффектов лекарств, а также влияние возраста, пола, статуса курения, завершенных остеотомий, продолжительности процедуры, хирургических осложнений и побочных эффектов лекарств на частоту ИОХВ.

Анализ данных с использованием лонгитюдного статистического анализа и выводов должен быть выполнен AI Statistical Solutions, консалтинговой компанией, управляемой профессиональными статистиками доктором Хун Гу и доктором Тоби Кенни. Исследователи планируют использовать обобщенные линейные модели со смешанными эффектами, чтобы проверить значимость уровня инфицирования, а также сделать вывод, существует ли какая-либо связь с возрастом, полом, статусом курения, типом операции, продолжительностью операции, хирургическими осложнениями или побочными эффектами лекарств. последствия. Частота побочных эффектов лекарств будет сравниваться с использованием z-критерия или критерия хи-квадрат.

Этика исследований

Это исследование будет соответствовать всем мерам, требуемым Советом по этике исследований NSHA. Все протоколы были разработаны в соответствии с руководящими принципами, установленными Международным советом по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком, Заявлением о политике трех советов: этическое поведение при исследованиях с участием людей (TCPS 2), а также 5-го отдела здравоохранения. Канадские правила пищевых продуктов и лекарств.

Конфиденциальность

Информация о пациентах будет храниться либо в защищенной паролем папке в сети больницы, либо в запертом офисном картотеке в отделении челюстно-лицевой хирургии Центра медицинских наук QEII. Доступ будет предоставлен только тем, кто непосредственно участвует в исследовании. Данные будут деидентифицированы, и каждый участник будет идентифицирован только по номеру исследования. Будут сохранены только необходимые данные. После завершения исследования данные будут храниться в течение 15 лет, после чего свяжутся с директором Службы медицинской информации, и данные будут уничтожены в соответствии с процедурами здравоохранения Новой Шотландии таким образом, чтобы информацию нельзя было распознать и восстановить. , читаемый или восстановленный.

Информированное согласие

Информированное согласие будет получено при предоперационной оценке каждого участника за несколько дней до процедуры. Обсуждение будет проводиться резидентом, проводящим предоперационную оценку, который предварительно прошел обучение, разъясняющее протокол и все аспекты формы согласия. Тренинг будет включать обсуждение дизайна исследования, подробного протокола, а также подробное обсуждение формы согласия. Каждому сотруднику будет предоставлена ​​разработанная СОП с изложением процедуры получения согласия, которая также будет обсуждаться на тренинге. Сотрудникам будет предоставлена ​​возможность задать уточняющие вопросы, и им будет предоставлена ​​контактная информация PI в случае возникновения каких-либо вопросов. Документация по обучению будет завершена.

Обсуждение согласия будет проводиться в соответствии с рекомендациями ICH-GCP. Исследователи и сотрудники, проводящие обсуждение согласия, не будут принуждать пациента к участию или влиять на него. Потенциальные участники будут полностью проинформированы обо всех соответствующих аспектах исследования, и им будет предоставлена ​​копия формы согласия. Всем пациентам будет предоставлено время для запроса и принятия решения. Обсуждение будет вестись упрощенным языком, и на все вопросы будут даны соответствующие ответы. Сотрудник, проводящий обсуждение, четко обозначит цель, вероятность назначения, субъект ответственности, продолжительность участия, риски, преимущества, а также то, что участие в исследовании является добровольным, с возможностью отказа от участия в любое время. После обсуждения и ответов на вопросы форма согласия будет подписана лично участником. Форма согласия будет обновлена, если какая-либо новая доступная информация повлияет на уход за пациентом или его готовность участвовать. Любая новая информация, которая затронет участников, уже участвующих в исследовании, будет сообщена таким участникам.

Участники смогут выйти из исследования в любое время. Пациентам будет предоставлен номер телефона, по которому они могут связаться с главным исследователем, который затем облегчит выход из исследования. Никаких предостережений для выхода из исследования не будет, и пациенты будут наблюдаться в обычном режиме.

Преимущества для пациентов

Потенциальные выгоды для участников во многом зависят от результатов исследования. Если будет установлено, что один из режимов лучше, преимущества будут включать более низкие показатели осложнений, заболеваемости и нагрузки на здравоохранение. Если более низкая доза столь же эффективна, потенциальные преимущества будут включать снижение вероятности побочных эффектов антибиотиков и снижение развития устойчивости к антибиотикам. Потенциальная польза для будущих пациентов, подвергающихся ортогнатической хирургии, если будет обнаружено, что один режим превосходит другой в предотвращении инфекции области хирургического вмешательства.

Пациент вредит

Отсутствие значительного вреда для участников исследования. Потенциальный вред включает аллергические реакции на вводимые агенты, токсичность лекарств и вторичную инфекцию из-за использования антибиотиков. Стандартное лечение и мониторинг будут использоваться в случае аллергической реакции. При подозрении на токсичность препарата немедленно прекращается применение вызывающего нарушение агента. Участники могут выйти из игры в любой момент. Вторичная инфекция лечится соответствующим антимикробным введением. Потенциально повышенный уровень инфицирования, если окажется, что один режим уступает другому.