Antibiotici per la prevenzione delle infezioni a seguito di chirurgia ortognatica

Sfondo

La chirurgia ortognatica descrive un gruppo di procedure il cui obiettivo principale è correggere le deformità dentofacciali congenite e acquisite, migliorando così la parola, la masticazione, l'estetica e i sintomi dell'apnea notturna. Questi risultati possono essere raggiunti mediante il riposizionamento chirurgico della mascella e della mandibola utilizzando una varietà di metodi, i più comuni sono l'osteotomia di Lefort I, l'osteotomia di divisione sagittale bilaterale, l'osteotomia del ramo verticale intraorale e la genioplastica funzionale. Poiché l'accesso a questi metodi comporta approcci transorali, queste procedure sono considerate interventi chirurgici puliti e contaminati a causa dell'elevata carica batterica intraorale. Di conseguenza, i tassi di infezione del sito chirurgico (SSI) riportati in letteratura variano dal 10 al 15% dopo la chirurgia ortognatica. Le SSI sono associate a disagio del paziente, degenze ospedaliere prolungate, aumento della morbilità e aumento dei costi per i sistemi sanitari.

È stato dimostrato che l'uso di antibiotici perioperatori riduce significativamente l'incidenza di SSI dopo chirurgia ortognatica. Tuttavia, è in corso un dibattito sul protocollo antibiotico più efficace e non è stato raggiunto alcun consenso sulla tempistica o sull'antibiotico specifico. Uno studio condotto nel 1999 ha dimostrato una differenza significativa nei tassi di SSI tra i pazienti trattati con una singola dose preoperatoria di antibiotici rispetto al placebo. Una revisione sistematica del 2011 ha riportato che è probabile che vi sia un vantaggio nell'uso di antibiotici postoperatori prolungati per 1-7 giorni rispetto a una singola dose preoperatoria. La durata del corso di antibiotici è stata ulteriormente valutata nel 2016, i ricercatori hanno dimostrato una differenza significativa nell'efficacia dei cicli di 3 giorni di antibiotici rispetto a 1 giorno. Tuttavia, il numero necessario per il trattamento era 10, per cui si è giunti alla conclusione che i potenziali danni potrebbero non superare i rischi. Diversi studi condotti non sono riusciti a giustificare l'uso prolungato di antibiotici post-operatori oltre le 24 ore. Pertanto, sembra che lo standard comune sia l'uso di antibiotici preoperatori insieme a cicli di antibiotici postoperatori a breve termine (24 ore o meno). Ad oggi, sono stati condotti pochi studi che confrontano i tassi di SSI nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di antibiotico preoperatorio con quelli nei pazienti che hanno ricevuto una dose preoperatoria insieme a un decorso postoperatorio di 24 ore. Uno studio condotto nel 2017 ha rilevato un tasso di SSI del 9,3% nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di antibiotico preoperatorio rispetto al 2,6% nei pazienti che hanno ricevuto una dose preoperatoria insieme a un decorso postoperatorio di 24 ore, tuttavia, i risultati non erano statisticamente significative. Il gruppo ha attribuito questo risultato a una dimensione del campione inadeguata. In uno studio del 2013, i ricercatori hanno dimostrato una differenza significativa nel tasso di SSI tra i pazienti che ricevevano una singola dose di Amoxicillina per via endovenosa preoperatoria (IV) rispetto a quelli che ricevevano altre due dosi dopo l'intervento. Ciò, tuttavia, è in contrasto con diversi studi che non sono riusciti a dimostrare un beneficio degli antibiotici postoperatori rispetto alle singole dosi preoperatorie. Nel complesso, non sembrano esserci dati affidabili a sostegno dell'uso di antibiotici post-operatori dopo la chirurgia ortognatica. Con dati limitati a sostegno dell'uso prolungato di antibiotici, ci si deve chiedere se ci sono benefici per compensare i rischi di un uso eccessivo di antibiotici, che includono effetti avversi dei farmaci, aumento dei costi sanitari e, soprattutto, resistenza agli antibiotici. Le linee guida pubblicate dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) non raccomandano di prolungare la somministrazione di antibiotici dopo l'intervento chirurgico ortognatico, poiché si è ritenuto che le prove di bassa qualità a sostegno del suo utilizzo non superino il potenziale danno della resistenza antimicrobica.

Oltre alla durata e alla tempistica del corso, anche la scelta dell'antibiotico gioca un ruolo importante nel tasso di SSI dopo la chirurgia ortognatica. Gli antibiotici più comunemente riportati utilizzati negli studi clinici sembrano essere penicillina, amoxicillina, cefazolina, clindamicina e ampicillina. Nel 2019 è stata condotta una revisione sistematica, che ha riportato una migliore efficacia della cefazolina rispetto alla clindamicina e alla penicillina nella prevenzione delle SSI post-chirurgiche ortognatiche.

Gli isolati batterici più comuni da infezioni odontogene sono streptococchi del gruppo Viridans, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium e Bacteroides. Nel complesso, la cefazolina ha alti tassi di suscettibilità contro i batteri orali più comuni. La cefazolina mostra eccellenti tassi di suscettibilità contro streptococchi del gruppo Viridans, Peptostresptococcus, Prevotella e Fusobacterium.

Lo scopo di questo studio è quindi confrontare l'efficacia di una singola dose preoperatoria rispetto a un ciclo a breve termine (24 ore) di cefazolina nella prevenzione delle SSI dopo chirurgia ortognatica. A nostra conoscenza, nessuno studio di questo tipo è stato completato fino ad oggi. In particolare, a causa del fatto che la stragrande maggioranza delle SSI dopo la chirurgia ortognatica si verifica nella mandibola, i ricercatori prenderanno in considerazione le procedure chirurgiche ortognatiche comprese le osteotomie bilaterali con divisione sagittale, con e senza osteotomie concomitanti.

L'attuale protocollo standardizzato del nostro dipartimento presso il QEII Health Sciences Center per la somministrazione di antibiotici perioperatori è una singola dose preoperatoria di 2 g di cefazolina IV, seguita da ulteriori dosi ogni 8 ore per un totale di 24 ore (3 dosi). Qui i ricercatori propongono un piano per uno studio prospettico randomizzato controllato che confronta questo regime standard con uno che utilizza una singola dose preoperatoria di 2 g di cefazolina IV.

Scopo

Determinare l'efficacia di una singola dose preoperatoria vs ampicillina IV perioperatoria 24 ore e cefazolina IV nella prevenzione dell'infezione del sito chirurgico a seguito di chirurgia ortognatica, in particolare a seguito di osteotomia bilaterale con divisione sagittale. L'esito primario di questo studio è il tasso di sviluppo dell'infezione del sito chirurgico seguendo i protocolli antibiotici descritti. Gli esiti secondari sono l'incidenza degli effetti avversi del farmaco, i tassi di SSI in relazione all'età, al sesso, all'abitudine al fumo, al tipo di intervento chirurgico, alla durata dell'intervento, alle complicanze chirurgiche e agli effetti avversi del farmaco.

Progettazione dello studio

Lo scopo di questo studio è condurre uno studio prospettico, randomizzato e controllato che valuti i pazienti sottoposti a chirurgia ortognatica, comprese le osteotomie a divisione sagittale bilaterale con o senza concomitante chirurgia mascellare e/o del mento, con o senza estrazione dei denti del giudizio.

I ricercatori hanno in programma di arruolare circa 400 partecipanti a questo studio. La letteratura corrente sulla profilassi antibiotica per la chirurgia ortognatica ha utilizzato campioni di dimensioni comprese tra 30 e 171 partecipanti, con dimensioni di gruppo individuali comprese tra 14 e 86 partecipanti. Il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato sulla base di uno studio del 2010, che confrontava una singola dose preoperatoria rispetto all'ampicillina IV perioperatoria di 24 ore. Utilizzando un livello di significatività del 5% e una potenza dell'80%, la dimensione del campione richiesta è risultata essere di 396 partecipanti quando si confrontano due gruppi o 198 partecipanti per gruppo. Pertanto, gli investigatori mireranno ad arruolare 400 partecipanti. Il reparto QEII di Chirurgia Orale e Maxillofacciale esegue circa 300 interventi ortognatici all'anno. Gli investigatori prevedono quindi che il reclutamento continuerà per 2-3 anni. Una volta raccolti i dati per 30 partecipanti in ciascun gruppo, i ricercatori analizzeranno questi dati come studio pilota per ricalcolare la dimensione del campione necessaria.

Metodologia

A tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verrà offerta la partecipazione e il consenso informato sarà ottenuto all'appuntamento preoperatorio dopo il consenso chirurgico. Ai pazienti verrà quindi assegnato un numero di studio e assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi come segue:

A) Singola dose preoperatoria di 2 g di cefazolina ev B) Singola dose preoperatoria di 2 g di cefazolina ev seguita da un ciclo di 24 ore di 2 g di cefazolina ev ogni 8 ore

Il consenso informato sarà ottenuto alla valutazione preoperatoria di ciascun partecipante nei giorni precedenti alla procedura. La discussione sarà condotta dal residente che conduce la valutazione preoperatoria, che avrà precedentemente completato una sessione di formazione chiarendo il protocollo e tutti gli aspetti del modulo di consenso. Dopo la discussione del consenso informato, a ciascun nuovo partecipante verrà assegnato un numero di studio e verrà chiesto di selezionare una busta da un barattolo che è stato sufficientemente miscelato. Il gruppo A o B sarà assegnato a ciascun numero di studio. Le designazioni di gruppo corrisponderanno a un protocollo specifico, come elencato sopra. La designazione del gruppo del partecipante sarà documentata sul foglio di valutazione preoperatoria. Al momento dell'intervento, il residente che completa gli ordini postoperatori ordinerà il protocollo corrispondente. Tutte le procedure chirurgiche ortognatiche saranno quindi completate utilizzando il protocollo standard.

Tutti i pazienti riceveranno le stesse istruzioni post-operatorie e saranno dimessi con collutorio a base di clorexidina allo 0,12% da utilizzare per 2 settimane dopo la dimissione. I pazienti torneranno per il follow-up a 2 settimane, 4 settimane e 6 settimane dopo la dimissione. La diagnosi di infezione del sito chirurgico sarà effettuata secondo i criteri del CDC e sarà segnalata come infezione superficiale, profonda o di organi/spazi. La data dell'evento, il luogo dell'infezione e il trattamento fornito saranno registrati su un modulo standard fornito a ciascun chirurgo. I chirurghi saranno formati prima dell'inizio dello studio per quanto riguarda i criteri e la segnalazione del CDC.

Per ogni paziente, saranno documentate le osteotomie completate, insieme a età, sesso, abitudine al fumo, durata della procedura e complicanze. Saranno documentate le complicanze, comprese le reazioni avverse ai farmaci (allergia, tossicità, effetti collaterali), le complicanze chirurgiche e qualsiasi altra complicazione significativa correlata ai farmaci o ritenuta rilevante per il rischio di infezione. I pazienti che manifestano reazioni avverse significative saranno istruiti a sospendere immediatamente l'agente eziologico. I dati di tali casi saranno utilizzati per analizzare i tassi di effetti avversi all'interno di ciascun regime antibiotico. Tutti i membri del gruppo di ricerca avranno accesso alla documentazione relativa alle reazioni avverse e saranno informati di tali eventi. Tassi significativi di effetti avversi o reazioni gravi richiederanno una riunione per indagare e discutere ulteriori azioni. Rapporti semestrali sugli eventi avversi saranno preparati e discussi con il gruppo di ricerca. Il ricercatore principale monitorerà continuamente i dati emergenti riguardanti l'efficacia e la sicurezza degli agenti utilizzati nello studio. Qualora dovessero sorgere problemi significativi, inclusi eventi imprevisti, eventi avversi gravi, dati emergenti che incidono negativamente sulla sicurezza dello studio, violazioni della privacy o modifiche significative al protocollo, ciò verrà segnalato al REB. Inoltre, verranno esaminati eventuali dati presenti relativi a eventi simili e verranno proposte modifiche per evitare situazioni simili. In caso di problemi in corso, gli altri partecipanti verranno informati e i moduli di consenso verranno modificati.

Al termine del periodo di raccolta dei dati di 6 settimane, i dati dei partecipanti verranno anonimizzati e saranno designati solo in base al numero dello studio. I dati di ciascun appuntamento saranno inizialmente in formato cartaceo su moduli standard. Al termine del periodo di raccolta dati di 6 settimane, i dati saranno convertiti in formato elettronico su un foglio di calcolo excel in forma anonimizzata. I dati elettronici verranno archiviati tramite un computer NSHA sull'unità CDHA OMS. I dati cartacei saranno archiviati in uno schedario in un ufficio chiuso a chiave.

Dopo l'analisi dei dati, una volta che i dati saranno pronti per la distruzione, 15 anni dopo il completamento dello studio, verrà contattato il direttore dei servizi di informazione sanitaria e i dati verranno distrutti secondo le procedure sanitarie della Nuova Scozia in un modo che non consente alle informazioni di essere riconoscibili, recuperabili, leggibili o ricostruiti. I dati fisici verranno triturati e i dati elettronici verranno eliminati con ulteriore svuotamento del "riciclo" per facilitare la cancellazione permanente.

Durante lo studio, i partecipanti potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Ai pazienti verrà fornito un numero di telefono attraverso il quale potranno contattare il ricercatore principale, che faciliterà quindi il prelievo. Non ci saranno avvertimenti per il ritiro dallo studio e i pazienti saranno seguiti normalmente.

Raccolta e analisi dei dati

I dati saranno raccolti dal questionario sulla salute del paziente, dai registri dei pazienti ricoverati (registri di anestesia e assistenza infermieristica, note sui progressi e rapporti operativi), nonché dal modulo di valutazione SSI compilato ad ogni appuntamento di follow-up. I dati raccolti includeranno l'età del paziente (anni), il sesso, l'abitudine al fumo, le osteotomie completate (BSSO con o senza altre osteotomie mascellari o mandibolari), la durata della procedura in minuti, le complicanze chirurgiche e gli effetti avversi dei farmaci.

L'esito primario sarà il tasso di infezione del sito chirurgico utilizzando ciascun regime antibiotico. Gli esiti secondari sono l'incidenza degli effetti avversi dei farmaci e l'effetto dell'età, del sesso, dell'abitudine al fumo, delle osteotomie completate, della durata della procedura, delle complicanze chirurgiche e degli effetti avversi dei farmaci sui tassi di SSI.

L'analisi dei dati, utilizzando l'analisi statistica longitudinale e l'inferenza, sarà completata da AI Statistical Solutions, una società di consulenza gestita dagli statistici professionisti Dr. Hong Gu e Dr. Toby Kenney. Gli investigatori prevedono di utilizzare modelli di effetti misti lineari generalizzati per testare il significato dei tassi di infezione, nonché concludere se esiste qualche relazione con età, sesso, abitudine al fumo, tipo di intervento chirurgico, durata dell'intervento chirurgico, complicanze chirurgiche o farmaci avversi effetti. I tassi di effetti avversi del farmaco saranno confrontati utilizzando un test z o un test chi quadrato.

Etica della ricerca

Questo studio rispetterà tutte le misure richieste dal Comitato etico della ricerca NSHA. Tutti i protocolli sono stati sviluppati in linea con le linee guida stabilite dal Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano, la Dichiarazione politica del Tri-Consiglio: condotta etica per la ricerca che coinvolge gli esseri umani (TCPS 2), nonché la Divisione 5 della salute Regolamenti alimentari e farmaceutici canadesi.

Riservatezza

Le informazioni sui pazienti saranno protette in una cartella protetta da password sulla rete ospedaliera o in uno schedario dell'ufficio chiuso a chiave all'interno del dipartimento di chirurgia orale e maxillo-facciale presso il QEII Health Sciences Center. L'accesso sarà concesso solo alle persone direttamente coinvolte nello studio. I dati saranno anonimizzati e ogni partecipante sarà identificato solo da un numero di studio. Verranno memorizzati solo i dati necessari. Dopo il completamento dello studio, i dati saranno conservati per 15 anni, dopodiché verrà contattato il direttore dei servizi di informazione sanitaria e i dati verranno distrutti secondo le procedure sanitarie della Nuova Scozia in un modo che non consente alle informazioni di essere riconoscibili, recuperabili , leggibile o ricostruito.

Consenso informato

Il consenso informato sarà ottenuto alla valutazione preoperatoria di ciascun partecipante nei giorni precedenti alla procedura. La discussione sarà condotta dal residente che conduce la valutazione preoperatoria, che avrà precedentemente completato una sessione di formazione chiarendo il protocollo e tutti gli aspetti del modulo di consenso. La sessione di formazione includerà una discussione del disegno dello studio, protocollo dettagliato, nonché una discussione approfondita del modulo di consenso. A ciascun membro del personale verrà fornita una SOP sviluppata che delinei la procedura per ottenere il consenso, che sarà discussa anche durante la sessione di formazione. Il personale avrà l'opportunità di porre domande per chiarimenti e riceverà le informazioni di contatto del PI in caso di domande. La documentazione della formazione sarà completata.

La discussione del consenso sarà condotta in conformità con le linee guida ICH-GCP. Gli investigatori e il personale che conduce la discussione del consenso non costringeranno o influenzeranno un paziente a partecipare. I potenziali partecipanti saranno pienamente informati di tutti gli aspetti pertinenti dello studio e verrà fornita una copia del modulo di consenso. Il tempo per le indagini e il processo decisionale sarà fornito a tutti i pazienti. La discussione sarà condotta utilizzando un linguaggio semplificato e tutte le domande riceveranno una risposta adeguata. Il membro del personale che conduce la discussione delineerà chiaramente lo scopo, la probabilità di assegnazione, la responsabilità del soggetto, la durata della partecipazione, i rischi, i benefici e che la partecipazione allo studio è volontaria, con la possibilità di ritirarsi in qualsiasi momento. Dopo la discussione e la risposta ad eventuali domande, il modulo di consenso sarà firmato personalmente dal partecipante. Il modulo di consenso verrà aggiornato qualora eventuali nuove informazioni disponibili influenzino l'assistenza al paziente o la volontà di partecipare. Qualsiasi nuova informazione che riguarderà i partecipanti già nello studio sarà comunicata a tali partecipanti.

I partecipanti potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Ai pazienti verrà fornito un numero di telefono attraverso il quale potranno contattare il ricercatore principale, che faciliterà quindi il ritiro. Non ci saranno avvertimenti per il ritiro dallo studio e i pazienti saranno seguiti normalmente.

Benefici per il paziente

I potenziali benefici per i partecipanti dipendono in gran parte dai risultati dello studio. Se un regime risultasse superiore, i benefici includerebbero tassi inferiori di complicanze, morbilità e carico sanitario. Se una dose più bassa è ugualmente efficace, i potenziali benefici includerebbero una minore probabilità di effetti collaterali degli antibiotici e un minore sviluppo di resistenza agli antibiotici. Potenziale beneficio per i futuri pazienti sottoposti a chirurgia ortognatica se un regime risulta essere superiore all'altro nella prevenzione dell'infezione del sito chirurgico.

Il paziente danneggia

Nessun danno significativo per i partecipanti allo studio. I potenziali danni includono reazioni allergiche agli agenti somministrati, tossicità da farmaci e infezioni secondarie dovute all'uso di antibiotici. Il trattamento e il monitoraggio standard saranno impiegati in caso di reazione allergica. L'agente incriminato verrà interrotto immediatamente se si sospetta la tossicità del farmaco. I partecipanti possono ritirarsi in qualsiasi momento. L'infezione secondaria sarà trattata con un'appropriata somministrazione di antimicrobici. Potenziale aumento del tasso di infezione se un regime risulta essere inferiore rispetto a un altro.