Regorafenib und XmAb20717 bei der Behandlung von Hochrisikopatienten mit Darmkrebs mit radiologischer okkulter molekularer Resterkrankung nach Ende der etablierten endgültigen Therapie (RX-CROME)

Einschlusskriterien:

1. Histologische Bestätigung von CRC
2. Die Post-R0-Resektion von Darmkrebs im Stadium II, III oder IV sowie alle geplanten adjuvanten Therapien sind abgeschlossen
3. Kein Hinweis auf eine radiologische Erkrankung innerhalb von 28 Tagen (vor oder nach) nach einem positiven ctDNA-Test
4. Offensichtliche MRD gemäß positivem ctDNA-Assay. Patienten können für die Registrierung mit jedem CLIA-zertifizierten ctDNA-Assay (Clinical Laboratory Improvement Amendments) für MRD identifiziert werden. Der MRD-Status wird vor Beginn der Therapie mit dem Signatera-Test bestätigt (es sei denn, der vorherige Test wurde auch mit Signatera durchgeführt; in diesem Fall wäre für diesen Test keine Bestätigung erforderlich).

5. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl: ≥1.000/mcL
   2. Blutplättchen: ≥100.000/mcL
   3. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Gesamtbilirubin (≤3 x ULN) ist zulässig, wenn das Gilbert-Syndrom dokumentiert ist.
   4. AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 × institutioneller ULN (≤5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs).
   5. Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min. Die Kreatinin-Clearance (Clcr) kann entweder in einer 24-Stunden-Urinsammlung gemessen oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Gleichung wie folgt geschätzt werden: Clcr (ml/min) = [(140 – Alter) x (Gewicht in kg) ÷ [72 x (Serumkreatinin in mg/dl)] [0,85 bei Frauen]
6. ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 (Anhang A)
7. Alter ≥ 18 Jahre. Da zur Anwendung von Regorafenib bei diesen Patienten derzeit keine Daten zu Dosierung oder unerwünschten Ereignissen vorliegen, sind Kinder unter 18 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen.
8. Kann verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

9. Die Auswirkungen von Regorafenib und XmAb20717 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Regorafenib in Tiermodellen teratogen zu sein scheint, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (siehe MDA-Richtlinie CLN 1114) vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis. Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
   • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
   • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.) Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, bei denen die Wechselwirkungen vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden (wie in Abschnitt 5.2 beschrieben). Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Hinweis: Wenn sich Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
2. Systemische Therapie mit Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen oder Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
3. Vorherige Exposition gegenüber einem Immun-Checkpoint-Blockademittel oder einem anderen immunmodulatorischen Mittel, das zur antineoplastischen Therapie von mCRC verwendet wird.
4. Frühere bösartige Erkrankung (außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung) innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation (Ausnahme: Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern, wie z. B. Haartransplantation).
6. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann.
7. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma in der Vorgeschichte (innerhalb von 5 Monaten).
8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen wie folgt: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (<6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (<6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class >II) oder schwere Herzrhythmusstörungen.
9. Klinisch relevante Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) und/oder unkontrollierte medizinische Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit oder Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
10. Keine Erholung von einer anderen Toxizität (außer immunvermittelter Toxizität) im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung bis ≤ Grad 2.
11. Erhalt eines Lebendvirusimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig).
12. Hinweise auf schwerwiegende bakterielle Virusinfektionen (aktives HIV, HCV oder HBV), parasitäre oder systemische Pilzinfektionen innerhalb der 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Die Testperson ist schwanger oder stillt oder plant schwanger zu werden, während sie an der Studie teilnimmt, bis zum letzten EOT-Besuch.
14. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, anhaltende Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
15. Grad > 3 Proteinurie ( > 3,5 g/24 Stunden)
16. Hypertonie Grad > 3 (systolischer Blutdruck > 160 oder diastolischer Blutdruck > 100).