Регорафениб и XmAb20717 в лечении пациентов с высоким риском колоректального рака со скрытым остаточным заболеванием на рентгенограмме после окончания установленной радикальной терапии (RX-CROME)

Критерии включения:

1. Гистологическое подтверждение CRC
2. После резекции R0 стадии II, III или IV CRC и все запланированные адъювантные терапии были завершены
3. Отсутствие признаков рентгенологического заболевания в течение 28 дней (до или после) положительного анализа цДНК
4. Доказательная MRD, определенная положительным анализом ctDNA. Пациенты могут быть идентифицированы для включения в любой анализ ctDNA, сертифицированный Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) для MRD. Статус MRD будет подтвержден с помощью теста Signatera до начала терапии (если предварительное тестирование не проводилось также с помощью Signatera, и в этом случае этот тест не требует подтверждения)

5. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥1000/мкл
   2. Тромбоциты: ≥100 000/мкл
   3. Общий билирубин ≤1,5 ​​х верхней границы нормы (ВГН). Общий билирубин (≤3 x ВГН) допускается, если документально подтвержден синдром Жильбера.
   4. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT): ≤3 × ВГН учреждения (≤5 × ВГН для пациентов с поражением печени раком).
   5. Клиренс креатинина ≥40 мл/мин. Клиренс креатинина (Clcr) можно либо измерить в 24-часовом сборе мочи, либо оценить по уравнению Кокрофта-Голта следующим образом: Clcr (мл/мин) = [(140 - возраст) x (вес в кг) ÷ [72 x (креатинин сыворотки в мг/дл)] [0,85 для женщин]
6. Статус производительности ECOG (PS) 0 или 1 (Приложение A)
7. Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении регорафениба у этих пациентов, дети в возрасте до 18 лет исключены из этого исследования.
8. Способен понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии.

9. Влияние регорафениба и XmAb20717 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что регорафениб на животных моделях оказался тератогенным, женщины детородного возраста (см. Политику MDA CLN 1114) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. на время участия в исследовании и не менее 4 месяцев после последней дозы. Сюда входят все пациентки женского пола в период между началом менструации (уже в возрасте 8 лет) и до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций более или равно 12 месяцам подряд).
   • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
   • Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, получившие лучевую терапию всего таза).
   • Двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация в анамнезе.) К одобренным методам контрацепции относятся: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего испытания и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема.

Критерий исключения:

1. Параллельное лечение препаратом, взаимодействие с которым исследователем считается клинически значимым (как указано в разделе 5.2). Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Если участники перенесли серьезную операцию, они должны были адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений после вмешательства до начала терапии.
2. Системная терапия иммунодепрессантами в течение 7 дней или применение любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала пробного лечения.
3. Предшествующее воздействие любого агента, блокирующего иммунные контрольные точки, или любого другого иммуномодулирующего агента, используемого для противоопухолевой терапии мКРР.
4. Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме целевого злокачественного новообразования, которое будет исследоваться в этом исследовании) в течение 3 лет до начала исследуемого лечения.
5. Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток (исключение: трансплантаты, не требующие иммуносупрессии, такие как трансплантация волос).
6. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства.
7. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v4.03), любая анафилаксия в анамнезе или недавняя (в течение 5 месяцев) неконтролируемая астма в анамнезе.
8. Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: инсульт/инсульт (<6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (<6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >II) или серьезной сердечной аритмии.
9. Клинически значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость субъекта или его способность участвовать в исследовании.
10. Неспособность излечиться от любой другой токсичности (кроме иммунологической токсичности), связанной с предыдущим противоопухолевым лечением, до ≤ степени 2.
11. Получение вакцины с живым вирусом в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса).
12. Доказательства любых серьезных бактериальных вирусных (активный ВИЧ, ВГС или ВГВ), паразитарных или системных грибковых инфекций в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Субъект беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в исследовании до последнего визита EOT.
14. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов, продолжающийся пневмонит или интерстициальное заболевание легких в анамнезе.
15. Протеинурия > 3 степени (> 3,5 г/24 часа)
16. Гипертензия> 3 степени (систолическое артериальное давление> 160 или диастолическое артериальное давление> 100).