Regorafenib en XmAb20717 bij de behandeling van hoogrisicopatiënten met colorectale kanker met radiografisch occulte moleculaire residuen na beëindiging van gevestigde definitieve therapie (RX-CROME)

Inclusiecriteria:

1. Histologische bevestiging van CRC
2. Post-R0-resectie van stadium II, III of IV CRC en alle geplande adjuvante therapieën zijn voltooid
3. Geen bewijs van radiografische ziekte binnen 28 dagen (voor of na) van een positieve ctDNA-assay
4. Duidelijke MRD zoals gedefinieerd door positieve ctDNA-assay. Patiënten kunnen worden geïdentificeerd voor inschrijving met elke door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde ctDNA-assay voor MRD. De MRD-status wordt bevestigd met de Signatera-assay voorafgaand aan de start van de therapie (tenzij de eerdere tests ook met Signatera zijn uitgevoerd, in welk geval deze test geen bevestiging vereist).

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen: ≥1.000/mcl
   2. Bloedplaatjes: ≥100.000/mcl
   3. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x de bovengrens van normaal (ULN). Totaal bilirubine (≤3 x ULN) is toegestaan ​​als het syndroom van Gilbert is gedocumenteerd.
   4. ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT): ≤3 × institutionele ULN (≤5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker).
   5. Creatinineklaring ≥40 ml/min. De creatinineklaring (Clcr) kan worden gemeten in een 24-uurs urineverzameling of als volgt worden geschat met de Cockcroft-Gault-vergelijking: Clcr (ml/min) = [(140 - leeftijd) x (gewicht in kg) ÷ [72 x (serumcreatinine in mg/dl)] [0,85 indien vrouw]
6. ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1 (bijlage A)
7. Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van regorafenib bij deze patiënten, zijn kinderen <18 jaar uitgesloten van deze studie.
8. In staat om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

9. De effecten van Regorafenib en XmAb20717 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat regorafenib teratogeen blijkt te zijn in diermodellen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie MDA-beleid CLN 1114) instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie (al vanaf de leeftijd van 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor vertoont die een van de volgende kan zijn:

   • Postmenopauzale (geen menstruatie in meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
   • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
   • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in de menopauze, die volledige bekkenbestralingstherapie hebben gekregen).
   • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.) Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn de volgende: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), intra-uterien apparaat (IUD), afbinden van de eileiders of hysterectomie, persoon/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan de interacties door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd (zoals uiteengezet in rubriek 5.2). Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 21 dagen voor aanvang van de studiemedicatie. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
2. Systemische therapie met immunosuppressiva binnen 7 dagen of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
3. Eerdere blootstelling aan een middel dat het immuunsysteem blokkeert of een ander immunomodulerend middel dat wordt gebruikt voor antineoplastische therapie voor mCRC.
4. Eerdere maligne ziekte (anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht) binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
5. Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie (uitzondering: transplantaties waarvoor geen immunosuppressie nodig is, zoals haartransplantatie).
6. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel.
7. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of een recente (binnen 5 maanden) voorgeschiedenis van ongecontroleerd astma.
8. Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen als volgt: cerebrovasculair accident/beroerte (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatieklasse >II) of ernstige hartritmestoornissen.
9. Klinisch relevante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmaandoeningen) en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de proefpersoon of het vermogen om aan het onderzoek deel te nemen, kunnen aantasten.
10. Niet herstellen van enige andere toxiciteit (anders dan immuungerelateerde toxiciteit) gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling tot ≤ Graad 2.
11. Ontvangst van een levend virusvaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan).
12. Bewijs van ernstige bacteriële virale (actieve HIV, HCV of HBV), parasitaire of systemische schimmelinfecties binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden terwijl hij aan het onderzoek deelnam, tot aan het laatste EOT-bezoek.
14. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, aanhoudende pneumonitis of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
15. Graad > 3 proteïnurie (> 3,5 g/24 uur)
16. Graad > 3 hypertensie (systolische bloeddruk > 160 of diastolische bloeddruk > 100).