Regorafenib e XmAb20717 nel trattamento di pazienti ad alto rischio con carcinoma del colon-retto con malattia residua molecolare occulta radiografica dopo la fine della terapia definitiva stabilita (RX-CROME)

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica di CRC
2. La resezione post-R0 degli stadi II, III o IV CRC e tutte le terapie adiuvanti pianificate sono state completate
3. Nessuna evidenza di malattia radiografica entro 28 giorni (prima o dopo) di un test del ctDNA positivo
4. Evidente MRD come definito dal test del ctDNA positivo. I pazienti possono essere identificati per l'arruolamento con qualsiasi test del ctDNA certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) per MRD. Lo stato di MRD sarà confermato con il test Signatera prima dell'inizio della terapia (a meno che il test precedente non sia stato eseguito anche con Signatera, nel qual caso questo test non richiederebbe conferma)

5. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili: ≥1.000/mcL
   2. Piastrine: ≥100.000/mcL
   3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma (ULN). La bilirubina totale (≤3 x ULN) è consentita se la sindrome di Gilbert è documentata.
   4. AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 × ULN istituzionale (≤5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro).
   5. Clearance della creatinina ≥40 ml/min. La clearance della creatinina (Clcr) può essere misurata in una raccolta delle urine delle 24 ore o stimata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault come segue: Clcr (mL/min) = [(140 - età) x (peso in kg) ÷ [72 x (creatinina sierica in mg/dL)] [0,85 se femmina]
6. Performance status ECOG (PS) di 0 o 1 (Appendice A)
7. Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di regorafenib in questi pazienti, i bambini di età inferiore ai 18 anni sono esclusi da questo studio.
8. In grado di comprendere ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

9. Gli effetti di Regorafenib e XmAb20717 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché regorafenib sembra essere teratogeno nei modelli animali, le donne in età fertile (consultare MDA Policy CLN 1114) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione in maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
   • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto la radioterapia pelvica intera).
   • Storia di legatura delle tube bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.) I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento concomitante con farmaci con i quali le interazioni sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore (come delineato nella sezione 5.2). Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Nota: se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
2. Terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro 7 giorni o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
3. Precedente esposizione a qualsiasi agente di blocco del checkpoint immunitario o qualsiasi altro agente immunomodulatore utilizzato per la terapia antineoplastica per mCRC.
4. Pregressa malattia maligna (diversa dal tumore maligno target da indagare in questo studio) entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche (eccezione: trapianti che non richiedono immunosoppressione, come il trapianto di capelli).
6. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante.
7. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03), anamnesi di anafilassi o anamnesi recente (entro 5 mesi) di asma non controllato.
8. Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari clinicamente significative come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association >II) , o grave aritmia cardiaca.
9. Malattie clinicamente rilevanti (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) e/o condizioni mediche non controllate che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
10. Mancato recupero da qualsiasi altra tossicità (diversa dalla tossicità immuno-correlata) correlata al precedente trattamento antitumorale a ≤ Grado 2.
11. Ricezione di un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (sono consentiti vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi).
12. Evidenza di qualsiasi grave infezione virale batterica (HIV attivo, HCV o HBV), parassitaria o fungina sistemica nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
13. - Il soggetto è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento nello studio, fino alla visita EOT finale.
14. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite in corso o storia di malattia polmonare interstiziale.
15. Proteinuria di grado > 3 ( > 3,5 g/24 ore)
16. Ipertensione di grado > 3 (pressione arteriosa sistolica > 160 o pressione arteriosa diastolica > 100).