Regorafenib a XmAb20717 v léčbě vysoce rizikových pacientů s kolorektálním karcinomem s radiografickým okultním molekulárním reziduálním onemocněním po ukončení zavedené definitivní terapie (RX-CROME)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické potvrzení CRC
2. Po R0 resekci stadia II, III nebo IV CRC a všechny plánované adjuvantní terapie byly dokončeny
3. Žádné známky radiografického onemocnění do 28 dnů (před nebo po) pozitivního testu ctDNA
4. Evidentní MRD, jak je definováno pozitivním testem ctDNA. Pacienti mohou být identifikováni pro zařazení do jakéhokoli testu ctDNA pro MRD s certifikací Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA). Stav MRD bude potvrzen testem Signatera před zahájením léčby (pokud předchozí testování nebylo provedeno také pomocí Signatera, v takovém případě by tento test potvrzení nevyžadoval)

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů: ≥1 000/mcL
   2. Krevní destičky: ≥100 000/mcl
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Celkový bilirubin (≤3 x ULN) je povolen, pokud je dokumentován Gilbertův syndrom.
   4. AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤ 3 × ústavní ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny).
   5. Clearance kreatininu ≥40 ml/min. Clearance kreatininu (Clcr) může být měřena buď při 24hodinovém sběru moči nebo odhadnuta pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice takto: Clcr (ml/min) = [(140 – věk) x (hmotnost v kg) ÷ [72 x (sérový kreatinin v mg/dl)] [0,85 u žen]
6. Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1 (příloha A)
7. Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití regorafenibu u těchto pacientů, děti <18 let jsou z této studie vyloučeny.
8. Je schopen porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

9. Účinky Regorafenibu a XmAb20717 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože se regorafenib zdá být teratogenní na zvířecích modelech, musí ženy ve fertilním věku (viz MDA Policy CLN 1114) před vstupem do studie souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence), po dobu účasti ve studii a alespoň 4 měsíce po poslední dávce. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

   • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
   • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
   • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
   • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.) Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná léčba lékem, s nímž jsou interakce zkoušejícím považovány za klinicky významné (jak je uvedeno v části 5.2). Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 21 dnů před zahájením studijní medikace. Poznámka: Pokud účastníci podstoupili velký chirurgický zákrok, museli se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
2. Systémová léčba imunosupresivy během 7 dnů nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
3. Před vystavením jakémukoli činidlu blokujícímu imunitní kontrolní bod nebo jinému imunomodulačnímu činidlu používanému pro antineoplastickou léčbu mCRC.
4. Předchozí maligní onemocnění (jiné než cílová malignita zkoumaná v této studii) během 3 let před zahájením studijní léčby.
5. Příjem jakékoli transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk (výjimka: transplantace, které nevyžadují imunosupresi, jako je transplantace vlasů).
6. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky.
7. Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávná (do 5 měsíců) anamnéza nekontrolovaného astmatu.
8. Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (<6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (<6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association >II) nebo závažná srdeční arytmie.
9. Klinicky relevantní onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev) a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu nebo jeho schopnost účastnit se studie.
10. Neschopnost zotavit se z jakékoli jiné toxicity (jiné než imunitně související toxicity) související s předchozí protinádorovou léčbou do ≤ 2. stupně.
11. Příjem živé virové vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus).
12. Důkaz jakýchkoli závažných bakteriálních virových (aktivní HIV, HCV nebo HBV), parazitárních nebo systémových plísňových infekcí během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
13. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět, když je zařazen do studie, až do poslední návštěvy EOT.
14. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, probíhající pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
15. Stupeň proteinurie > 3 (> 3,5 g/24 hodin)
16. Hypertenze > 3. stupně (systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický krevní tlak > 100).