Eine Studie zu OT-101 mit FOLFIRINOX bei Patienten mit fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs (STOP-PC)

Einschlusskriterien:

1. Eine Diagnose eines fortgeschrittenen und inoperablen oder metastasierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse, bestätigt durch:

   1. Histopathologie des Primärtumors in der Bauchspeicheldrüse, OR
   2. Histopathologie einer nicht-pankreatischen Läsion bei Vorliegen einer Raumforderung in der Bauchspeicheldrüse, die auf ein Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse oder eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse hindeutet.
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1

3. Männlich oder nicht schwanger, nicht stillende Frau, ≥ 18 Jahre oder älter

   1. Wenn eine Patientin gebärfähig ist, was durch Menstruationsperioden nachgewiesen wird, muss vor der ersten Verabreichung von Stud-Medikamenten ein negativer Serumschwangerschaftstest (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) dokumentiert sein
   2. Patientinnen im gebärfähigen Alter und Frauen, die seit Beginn der Menopause weniger als 12 Monate alt sind, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und 9 Monate nach der letzten Injektion von OT-101 akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.
   3. Männliche Patienten müssen gemäß den Verschreibungsinformationen für Oxaliplatin für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
4. Legen Sie eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vor
5. Der Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Group (ECOG) beträgt 0-1
6. Der Patient muss mindestens 2 Wochen (Auswaschphase) vor der Randomisierung eine vorherige Chemotherapie und eine etwaige Prüftherapie abgeschlossen haben und sich von der Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Toxizitäten, die vom behandelnden Prüfer als klinisch nicht signifikant angesehen werden
7. Bereitschaft und Fähigkeit, den Studienanforderungen nachzukommen

8. Der Patient verfügt gemäß den folgenden Laboruntersuchungen zu Studienbeginn über eine ausreichende Organfunktion (erhalten ≤ 28 Tage vor der Randomisierung): Hämatologische Untersuchungen

   • Blutplättchen ≥100×109/L
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L
   • Der Patient verfügt über akzeptable Gerinnungswerte, die ≤ 28 Tage vor der Randomisierung erreicht wurden, wie durch Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) nachgewiesen (bei Coumadin, Patient). muss auf LMWH oder auf Faktor-II- oder Xa-Antikoagulans mit einer t½ von weniger als 24 Stunden in der Leber umgestellt werden
   • Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALT) ≤3×ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤5×ULN)
   • Alkalische Phosphatase ≤2,0×ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ≤5×ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5×ULN (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin < oder = 2xULN)
   • Albumin ≥3,0 g/dl renal
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min. Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance sollte das tatsächliche Körpergewicht herangezogen werden (z. B. mithilfe der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ [MDRD]). Bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2 sollte stattdessen das magere Körpergewicht verwendet werden
9. Der Patient muss nach Ansicht des Prüfarztes eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten haben

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Pankreasinselneoplasmen, Azinuszellkarzinomen, Nicht-Adenokarzinomen (d. h. Lymphomen, Sarkomen), Adenokarzinomen, die aus dem Gallengang stammen, oder Zystadenokarzinomen
2. Der Patient hat zwischen dem Screening-Besuch und innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung einen Rückgang des ECOG-PS festgestellt
3. Patient, der Coumadin einnimmt und nicht bereit ist, auf NMH oder oralen Faktor-II- oder Xa-Inhibitor umzusteigen, mit einer T½ von weniger als 24 Stunden
4. Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit OT-101 oder einem Irinotecan-haltigen Regime erhalten
5. Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Gemcitabin-haltigen Therapien aufwiesen (die nicht in der Lage waren, mindestens 8 Wochen lang eine Behandlung zu erhalten)
6. Frühere bösartige Erkrankungen in der Anamnese, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem In-situ-Krebs, Basalzellenkrebs, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder anderen Krebsarten (z. B. Brust und Prostata), bei denen der Patient seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist. Patienten mit früherer Krebserkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ausreichend kontrolliert ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen
7. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie, jede psychiatrische Erkrankung oder jede Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Patient für die Studie ungeeignet wäre
8. Patienten mit abnormalem Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn (QT- oder QTc-Intervall >470 ms) werden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Eignung von Patienten mit ventrikulären Schrittmachern, bei denen das QT-Intervall möglicherweise nicht genau messbar ist, wird von Fall zu Fall vom medizinischen Vertreter des Sponsors in Absprache mit dem Hauptprüfer entschieden.
9. Schwerwiegende systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die nicht kontrolliert werden können oder intravenöse Antibiotika erfordern
10. Bekannte positive Vorgeschichte (unabhängig vom Immunstatus) für das humane Immundefizienzvirus (HIV)
11. Bekannte Vorgeschichte einer chronisch aktiven oder aktiven Virushepatitis A-, B- oder C-Infektion
12. Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung (z. B. gastrointestinale Blutung oder intrakranielle Blutung)
13. Schwangere oder stillende Frauen
14. Myokardinfarkt, Koronarbypass-Operation oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung, symptomatische Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association > Klasse II, instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern).
15. Klinisch signifikanter Aszites, definiert als die Notwendigkeit von ≥1 Parazentese alle 2 Wochen
16. Größere Operation, definiert als jeder chirurgische Eingriff, der eine Vollnarkose und einen erheblichen Einschnitt (d. h. größer als das, was für die Platzierung eines zentralvenösen Zugangs, einer perkutanen Ernährungssonde oder einer Biopsie erforderlich ist) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder einer erwarteten Operation während der Studie erfordert Zeitraum
17. Vorgeschichte der Einnahme von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA4, Anti-PD1, Anti-PD-L1)
18. Periphere Neuropathie (>Grad 1)
19. Bekannte Vorgeschichte eines Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangels (DPD) – Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das anfängliche und geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Katabolismus von 5-Fluorouracil (5-FU). Daher besteht bei Patienten mit einem DPD-Mangel das Risiko, eine schwere 5-FU-assoziierte Toxizität zu entwickeln
20. Vorgeschichte einer früheren Strahlentherapie oder Operation zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs (z. B. Whipple- oder Pankreatektomie usw.). Vorgeschichte der Gabe von Gemcitabin oder einer anderen Chemotherapie im adjuvanten Setting
21. Anamnese oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, mit Ausnahme von Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert, Vitiligo oder Alopecia areata oder Hypothyreose

22. Patienten, die eines der folgenden Medikamente erhalten, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

    1. Krebstherapie oder andere Prüfpräparate als die Protokollmedikamente
    2. Antikoagulanzien (außer Heparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit zentraler Venenkatheter)
    3. Wachstumsfaktoren zur Unterstützung weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen oder Blutplättchen
    4. Aspirin (> 81 mg/Tag)
    5. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente
    6. Clopidogrel (Plavix), Dipyridamol (Persantine) oder jedes andere Medikament, das die Thrombozytenfunktion hemmt
    7. Patienten, die täglich mehr als 2 mg Dexamethason, 10 mg Prednison oder eine gleichwertige Dosis eines alternativen Kortikosteroids einnehmen oder sich aktiv einer Kortikosteroid-Dosiseskalation unterziehen, sind NICHT teilnahmeberechtigt
23. Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder bekannter Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie OT-101 wie Antisense-Oligonukleotide oder siRNA
24. Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind. Telemedizinische Besuche sind akzeptabel
25. Nicht bereit und in der Lage, die Studienanforderungen einzuhalten, einschließlich der vom Protokoll vorgeschriebenen Verfahren und Besuche
26. Weitere Kontraindikationen gemäß der Definition auf dem Produktetikett der Komponenten des Standardbehandlungsschemas mit FOLFIRINOX
27. Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats
28. Mehr als eine Gemcitabin-haltige Therapie bei metastasierender Erkrankung
29. Nicht-Gemcitabin-haltige Therapie bei metastasierenden Erkrankungen
30. Klinisch bedeutsame psychiatrische Störungen, Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit
31. Patienten mit einer primären Immunschwäche
32. Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). (Patienten mit ausreichend behandelten ZNS-Metastasen, die nach Absetzen der Kortikosteroide für mindestens 6 Wochen klinisch stabil sind, können mit Zustimmung des medizinischen Vertreters des Sponsors und des Hauptprüfarztes zur Einschreibung berechtigt sein.)