Een onderzoek naar OT-101 met FOLFIRINOX bij patiënten met gevorderde en niet-reseceerbare of gemetastaseerde pancreaskanker (STOP-PC)

Inclusiecriteria:

1. Een diagnose van gevorderd en niet-reseceerbaar of gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, bevestigd door:

   1. Histopathologie van primaire tumor in pancreas, OK
   2. Histopathologie van een niet-pancreaslaesie in de aanwezigheid van een massa in de pancreas die consistent is met pancreasadenocarcinoom of een medisch gedocumenteerde geschiedenis van pancreasadenocarcinoom.
2. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1

3. Mannelijke of niet-zwangere, niet-zogende vrouw, ≥18 jaar of leeftijd

   1. Als een vrouwelijke patiënt zwanger kan worden, zoals blijkt uit de menstruatie, moet zij een negatieve serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) ondergaan, voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksgeneesmiddelen.
   2. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en vrouwen < 12 maanden sinds het begin van de menopauze moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden gedurende de duur van het onderzoek en 9 maanden na de laatste injectie met OT-101.
   3. Mannelijke patiënten moeten gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, zoals aangegeven in de voorschrijfinformatie voor oxaliplatine.
4. Geef een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
5. Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestatiestatus (PS)-score van 0-1
6. De patiënt moet voorafgaande chemotherapie en eventuele onderzoekstherapie ten minste 2 weken (washout-periode) voorafgaand aan de randomisatie hebben voltooid en hersteld zijn van toxiciteit naar graad 1 of baseline, met uitzondering van toxiciteiten die door de behandelende onderzoeker als klinisch niet significant worden beschouwd.
7. Bereidheid en vermogen om aan de studievereisten te voldoen

8. De patiënt beschikt over een adequate orgaanfunctie volgens de volgende laboratoriumbeoordelingen bij aanvang (verkregen ≤28 dagen vóór de randomisatie): Hematologisch

   • Bloedplaatjes ≥100×109/l
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l
   • De patiënt heeft aanvaardbare stollingswaarden verkregen ≤28 dagen voorafgaand aan de randomisatie, zoals aangetoond door de protrombinetijd (PT) of de internationaal genormaliseerde ratio (INR) en de partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5× de bovengrens van normaal (ULN) (indien op Coumadin moet de patiënt moet worden overgeschakeld op LMWH of op factor II- of Xa-antistollingsmiddel met een t½ van minder dan 24 uur
   • Aspartaattransaminase (ASAT)/alaninetransaminase (ALAT) ≤3×ULN (als er levermetastasen aanwezig zijn, ≤5×ULN)
   • Alkalische fosfatase ≤2,0×ULN (als levermetastasen aanwezig zijn, ≤5×ULN)
   • Totaal bilirubine ≤1,5×ULN (bij patiënten met het Gilbert-syndroom totaal bilirubine < of = 2xULN)
   • Albumine ≥3,0 g/dl nier
   • Berekende creatinineklaring ≥60 ml/min. Voor het berekenen van de creatinineklaring moet het werkelijke lichaamsgewicht worden gebruikt (bijvoorbeeld met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]. Voor patiënten met een body mass index (BMI) >30 kg/m2 dient in plaats daarvan mager lichaamsgewicht te worden gebruikt
9. Volgens de onderzoeker moet de patiënt een levensverwachting van ≥3 maanden hebben

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van neoplasma van pancreaseilandjes, acinair celcarcinoom, niet-adenocarcinoom (dwz lymfoom, sarcoom), adenocarcinoom afkomstig van de galboom, of cystadenocarcinoom
2. De patiënt heeft tussen het screeningsbezoek en binnen 72 uur vóór de randomisatie een afname van de ECOG PS ervaren
3. Patiënt op Coumadin en niet bereid om over te stappen op LMWH of orale Factor II- of Xa-remmer met een t½ van minder dan 24 uur
4. De patiënt is eerder behandeld met OT-101 of een regime dat irinotecan bevat
5. Patiënten die intolerant waren voor regimes die gemcitabine bevatten (niet in staat om ten minste 8 weken behandeling te krijgen)
6. Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde in situ kanker, basaalcelkanker, plaveiselcelkanker of andere vormen van kanker (bijvoorbeeld borst- en prostaatkanker) waarbij de patiënt ten minste 3 jaar ziektevrij is. Patiënten met een eerdere vorm van kanker die naar het oordeel van de onderzoeker adequaat onder controle is, zullen niet van het onderzoek worden uitgesloten
7. Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking, psychiatrische aandoening of comorbiditeit die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor het onderzoek
8. Patiënten met een abnormaal elektrocardiogram (ECG) bij aanvang (QT- of QTc-interval >470 ms) zullen van dit onderzoek worden uitgesloten. Of patiënten met ventriculaire pacemakers in aanmerking komen voor wie het QT-interval mogelijk niet nauwkeurig meetbaar is, wordt van geval tot geval bepaald door de medische vertegenwoordiger van de Sponsor, in overleg met de hoofdonderzoeker.
9. Ernstige systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn
10. Bekende geschiedenis van positiviteit (ongeacht de immuunstatus) voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
11. Bekende voorgeschiedenis van chronische actieve of actieve virale hepatitis A-, B- of C-infectie
12. Klinisch significante bloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie (bijv. gastro-intestinale bloeding of intracraniale bloeding)
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
14. Myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of arteriële trombo-embolische voorvallen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie >Klasse II, onstabiele angina of onstabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
15. Klinisch significante ascites gedefinieerd als ≥1 paracentese per 2 weken
16. Grote operatie, gedefinieerd als elke chirurgische ingreep waarbij algemene anesthesie en een aanzienlijke incisie betrokken zijn (dwz groter dan nodig is voor plaatsing van een centrale veneuze toegang, percutane voedingssonde of biopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie of verwachte operatie tijdens het onderzoek periode
17. Voorgeschiedenis van het ontvangen van immuuncheckpointremmers (anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PD-L1)
18. Perifere neuropathie (>Graad 1)
19. Bekende voorgeschiedenis van dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie (DPD) - Dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) is het initiële en snelheidsbeperkende enzym in het katabolisme van 5-fluorouracil (5-FU). Patiënten met een DPD-deficiëntie lopen dus het risico ernstige 5-FU-geassocieerde toxiciteit te ontwikkelen
20. Voorgeschiedenis van eerdere bestralingstherapie of operatie voor de behandeling van alvleesklierkanker (bijv. Whipple of pancreatectomie, enz.). Voorgeschiedenis van het ontvangen van gemcitabine of een andere chemotherapie in de adjuvante setting
21. Voorgeschiedenis of risico van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegner-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, behalve voor psoriasis waarvoor geen systemische therapie nodig is, vitiligo of alopecia areata, of hypothyreoïdie

22. Patiënten die een van de volgende medicijnen krijgen, komen niet in aanmerking voor onderzoek:

    1. Antikankertherapie of andere onderzoeksmiddelen dan de protocolgeneesmiddelen
    2. Anticoagulantia (behalve heparine om de doorgankelijkheid van centrale veneuze katheters te behouden)
    3. Groeifactoren voor ondersteuning van witte bloedcellen, rode bloedcellen of bloedplaatjes
    4. Aspirine (> 81 mg/dag)
    5. Steroïdeloze ontstekingsremmers
    6. Clopidogrel (Plavix), dipyridamol (Persantine) of een ander medicijn dat de bloedplaatjesfuncties remt
    7. Patiënten die meer dan 2 mg dexamethason, 10 mg prednison of een gelijkwaardige dosis afwisselend corticosteroïden per dag gebruiken of die actief een dosisescalatie van corticosteroïden ondergaan, komen NIET in aanmerking
23. Voorgeschiedenis van allergische reacties of bekende overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als OT-101, zoals antisense-oligonucleotiden of siRNA
24. Patiënten die niet kunnen terugkeren voor vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken kunnen verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen. Telegeneeskundige bezoeken zijn acceptabel
25. Niet bereid en in staat om te voldoen aan de onderzoeksvereisten, inclusief protocolgebaseerde procedures en bezoeken
26. Andere contra-indicaties zoals gedefinieerd op het productetiket van de componenten van het standaard FOLFIRINOX-behandelingsregime
27. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
28. Meer dan één gemcitabine-bevattende therapie voor gemetastaseerde ziekte
29. Niet-gemcitabinebevattende therapie voor gemetastaseerde ziekte
30. Klinisch significante psychiatrische stoornissen, handelingsonbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid
31. Patiënten met een primaire immuundeficiëntie
32. Patiënten met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). (Patiënten met adequaat behandelde CZS-metastasen die gedurende ten minste 6 weken na stopzetting van de corticosteroïden klinisch stabiel zijn, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving met goedkeuring van de medische vertegenwoordiger van de sponsor en de hoofdonderzoeker)