Eine Phase-III-Studie zu AL8326 bei kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden oder gesetzlichen Vertreter müssen vor Beginn eines Screeningverfahrens die von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung schriftlich unterzeichnen.
2. Alter ≥ 18 Jahre, männlich oder weiblich;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die nach mindestens zwei systemischen Therapielinien (einschließlich platinbasierter Erstlinientherapie, Zweitlinien-Monotherapie oder anderen Therapien *) an einer rezidivierenden oder fortgeschrittenen Erkrankung leiden;
4. Mindestens eine messbare Tumorläsion nach RECIST 1.1**;
5. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen;
6. ECOG (PS)-Score von 0 bis 2;

7. Der Proband verfügt über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion und erfüllt die folgenden Laborkriterien:

   1. Blut-Routinetest (ohne Transfusion roter Blutkörperchen oder Blutplättchen oder medikamentöse Korrektur des hämatopoetischen Faktors innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3), Blutplättchen ≥ 80 × 10^9 /L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (Obergrenze des Normalwerts), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, manifestiert als unkonjugierter Bilirubinanstieg ohne Hämolyse oder pathologische Anzeichen einer Leber); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN für Patienten ohne Lebermetastasen und ALT und AST ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und geschätzte standardmäßige cendogene Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel, Ccr (ml/min) = [(140-Alter) × Körpergewicht (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], berechnet für Frauen × 0,85;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5;
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % beim Screening. 8.1) Weiblich: Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode zustimmen (Kondom, Schwamm, Gel, Diaphragma, Spirale, orale oder injizierbare Verhütungsmittel). , subkutanes Implantat usw.) während und für 3 Monate nach der Behandlung; Sie dürfen nicht schwanger sein und stillen. Weibliche Probanden gelten als fruchtbar, wenn sie sich in der Menopause befinden, aber noch nicht den postmenopausalen Status erreicht haben (Wechseljahre von 12 aufeinanderfolgenden Monaten oder mehr, ohne andere Ursache als die Menopause) und sich keiner Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben. Ihr Sexualpartner verpflichtet sich, während der Behandlung des Probanden und für 3 Monate nach Abschluss eine ärztlich zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden; 2) Männer: chirurgische Sterilisation oder Zustimmung zur Anwendung einer ärztlich zugelassenen Empfängnisverhütung während und für 3 Monate nach Ende der Behandlung; Ihre Sexualpartner erklären sich damit einverstanden, während und für 3 Monate nach Ende der Behandlung des Probanden eine ärztlich zugelassene Empfängnisverhütung anzuwenden.

9. Fähigkeit und Bereitschaft, die Protokollanforderungen während der Studie und der nachfolgenden Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte unkontrollierbare Überempfindlichkeit gegen AL8326-ähnliche Verbindungen;
2. Ich habe zuvor AL8326-Tabletten verwendet;
3. Leptomeningeale Erkrankung oder leptomeningeale Metastasen beim Screening oder bestätigte ZNS-Metastasen mit Symptomen von unkontrollierten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder kanzeröser Meningitis innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis haben oder hatten, mit Ausnahme von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression klinisch stabil und erfordern keine Kortikosteroide und ein Abstand von mehr als 2 Wochen zwischen Screening und vorheriger Behandlung (einschließlich Strahlentherapie oder Operation);
4. Andere Neoplasien haben oder hatten, es sei denn, sie wurden radikal behandelt und es gab keine Hinweise auf ein Wiederauftreten oder eine Metastasierung innerhalb der letzten 2 Jahre;
5. wenn Sie in den letzten 3 Monaten eine schwerwiegende Magen-Darm-Vorgeschichte oder eine aktuelle Erkrankung haben, wie beispielsweise Schluckunfähigkeit, schweres Magengeschwür, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, und klinische Schwierigkeiten bei der Kontrolle von chronischem Durchfall, Darmverschluss oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen haben, die sich auf die Einnahme auswirken können, Transport oder Absorption von Arzneimitteln nach Einschätzung des Prüfarztes oder Personen, die sich zuvor einer vollständigen Gastrektomie unterzogen haben;
6. Andere wichtige Grunderkrankungen haben, wie zum Beispiel unkontrollierte Hypertonie mit einem einzigen Wirkstoff (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg), Herzrhythmusstörungen, die eine klinische Intervention erfordern (wie langes QT-Syndrom, QTcF > 470 ms), ungewöhnlich verlängerte Herzrhythmusstörungen verursacht durch instabile koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA)) oder Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Aszites oder Pleuraerguss mit unkontrolliertem Zustand innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Prüfpräparats (CTCAE). 5,0 ≥ 2), aktive Autoimmunerkrankungen, psychische Erkrankungen, symptomatische oder interstitielle Lungenerkrankungen, die eine Behandlung erfordern, Schilddrüsenerkrankungen, die die Studienauswertung ernsthaft beeinträchtigen können;
7. Zuvor eine zytotoxische Chemotherapie und/oder Immuntherapie erhalten haben und das Ende der letzten Dosis mindestens 4 Wochen von der ersten Dosis des Studienmedikaments entfernt liegt; das Ende der antitumoralen Kräutermedizin liegt mindestens 14 Tage auseinander; das Ende der Nitroso- oder Mitomycin-Therapie lag mindestens 6 Wochen auseinander und bei den molekularen zielgerichteten Arzneimitteln der Klasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) lagen mindestens 4 Wochen auseinander; die Behandlung von Hirnmetastasen/Knochenmetastasen musste mindestens 2 Wochen auseinander liegen; und sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung auf ≤ Grad 1 erholt hatten [mit Ausnahme der folgenden: a. Alopezie; B. Langzeittoxizität durch Strahlentherapie, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht behoben werden konnte; C. Platin-induzierter Grad 2 und die folgende Neurotoxizität wie Hörbehinderung (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE V5.0)];
8. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine arterielle Thrombose oder schwere venöse thromboembolische Ereignisse, wie z. B. einen zerebrovaskulären Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
9. Bildgebungsbefunde, die darauf hinweisen, dass der Tumor beim Screening in die Nähe wichtiger Gefäße eingedrungen ist oder dass der Tumor nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich in wichtige Gefäße eindringen und im darauffolgenden Studienzeitraum tödliche massive Blutungen verursachen wird;
10. Unkontrollierte Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
11. Das routinemäßige Urin-Screening ergab einen Urinproteinwert von ≥ + + und einen 24-Stunden-Urinproteinwert von > 1,0 g.
12. Aktive Blutung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder nach Einschätzung des Prüfers ein hohes Blutungsrisiko;
13. Sie haben während des Screening-Zeitraums Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin, Heparin oder deren Analoga) erhalten [niedrig dosierte Antikoagulanzien wie Warfarin (nicht mehr als 1 mg täglich oral), niedrig dosiertes Heparin (nicht mehr als 12.000 U täglich) oder niedrig dosiertes Aspirin (nicht mehr als 100 mg täglich) waren zu prophylaktischen Zwecken zulässig, sofern der INR ≤ 1,5 betrug];
14. Positive Testergebnisse für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Treponema pallidum-Antikörper oder humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper oder aktive Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Virus-HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml oder HBV-DNA ≥ 10 ^ 4). Kopien);
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien (ausgenommen Beobachtungs- oder Vitaminstudien) innerhalb von 4 Wochen vor der Einwilligung nach Aufklärung;
16. Nach einer größeren chirurgischen Behandlung innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening (die Patienten müssen vor Beginn der Behandlung vollständig genesen und stabil sein) oder bei dem Screening schwere, nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen;
17. Eine Vorgeschichte von Organtransplantationen oder die Vorbereitung auf eine Organtransplantation;
18. Andere Gründe, die nach Ermessen des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie unangemessen machen würden.

Anmerkungen:

*1 neue Therapielinie bezieht sich auf eine Änderung des Behandlungsschemas aufgrund des Fortschreitens der Krankheit und nicht aufgrund von Toxizität oder anderen Gründen; Nach einem Fortschreiten der ersten Behandlung ist die Wiederverwendung desselben Behandlungsschemas ebenfalls eine neue Therapielinie.

** Läsionen, die mit Strahlentherapie oder lokoregionärer Therapie behandelt werden, müssen radiologische Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen, um als Zielläsionen betrachtet zu werden. Wenn es nur eine messbare Läsion gibt, kann es sich bei der Läsion nicht um eine Hirnläsion handeln.