Een fase IIII-studie van AL8326 bij kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Alle proefpersonen of wettelijke vertegenwoordigers moeten vóór aanvang van eventuele screeningprocedures het door de Ethische Commissie goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming schriftelijk ondertekenen;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar, man of vrouw;
3. Histologisch of cytologisch bevestigde patiënten met kleincellige longkanker die een recidiverende of gevorderde ziekte hebben na ten minste twee lijnen systemisch regime (inclusief eerstelijns op platina gebaseerde therapie, tweedelijns monotherapie of andere therapieën *);
4. Ten minste één meetbare tumorlaesie volgens RECIST 1.1 **;
5. Verwachte overlevingstijd van minimaal 12 weken;
6. ECOG (PS)-score van 0 tot 2;

7. De proefpersoon heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie en voldoet aan de volgende laboratoriumcriteria:

   1. Bloedroutinetest (zonder transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes of correctie van hematopoëtische factoren binnen 14 dagen vóór screening): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1500/mm3), bloedplaatjes ≥ 80 × 10^9 /L; hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
   2. Leverfunctie: totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie, die zich manifesteert als een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine bij afwezigheid van hemolyse of pathologisch bewijs van de lever); alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen, en ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen;
   3. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en geschatte standaard cendogene creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule, Ccr (ml/min) = [(leeftijd 140) x lichaamsgewicht (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], berekend voor vrouwen × 0,85;
   4. Stollingsfunctie: internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5;
   5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 50% bij screening. 8.1) Vrouwen: vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en akkoord gaan met het gebruik van een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode (condoom, spons, gel, pessarium, spiraaltje, oraal of injecteerbaar anticonceptiemiddel). , subcutaan implantaat, enz.) tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling; ze moeten niet-zwanger zijn en borstvoeding geven. Vrouwelijke proefpersonen worden als vruchtbaar beschouwd als ze in de menopauze zijn, maar de postmenopauze nog niet hebben bereikt (menopauze van 12 opeenvolgende maanden of langer, zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). Hun seksuele partner stemt ermee in een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling van de patiënt en gedurende 3 maanden na voltooiing; 2) Mannen: chirurgische sterilisatie of toestemming om medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na het einde van de behandeling; hun seksuele partners stemmen ermee in om medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na het einde van de behandeling van de proefpersoon;

9. In staat en bereid om te voldoen aan de protocolvereisten tijdens het onderzoek en de daaropvolgende procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende oncontroleerbare overgevoeligheid voor soortgelijke AL8326-verbindingen;
2. Na eerder AL8326-tabletten te hebben gebruikt;
3. Als u bij screening leptomeningeale ziekte of leptomeningeale metastasen heeft of een voorgeschiedenis heeft gehad, of bevestigde metastasen in het centrale zenuwstelsel met symptomen van ongecontroleerde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of kankerachtige meningitis binnen 8 weken na de eerste dosis, met uitzondering van metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg die klinisch stabiel zijn en geen corticosteroïden nodig hebben en een interval van meer dan 2 weken hebben tussen screening en eerdere behandeling (inclusief bestralingstherapie of operatie);
4. Andere neoplasmata hebben of hebben gehad, tenzij radicaal behandeld en zonder bewijs van recidief of metastase in de afgelopen 2 jaar;
5. Een significante gastro-intestinale voorgeschiedenis of huidige ziekte hebben, zoals onvermogen om te slikken, ernstige maagzweren, oncontroleerbare misselijkheid en braken, en klinische problemen bij het beheersen van chronische diarree, darmobstructie of andere chronische gastro-intestinale ziekten in de afgelopen 3 maanden, die de inname kunnen beïnvloeden, transport of absorptie van medicijnen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of die eerder een totale gastrectomie hebben ondergaan;
6. Als u andere belangrijke primaire ziekten heeft, zoals ongecontroleerde hypertensie als monotherapie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg), aritmie die klinische interventie vereist (zoals lang QT-syndroom, QTcF > 470 ms), abnormaal langdurige aritmie veroorzaakt door instabiele coronaire hartziekte, gedecompenseerd congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV) of myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ascites of pleurale effusie met ongecontroleerde binnen 6 maanden vóór de toediening van het onderzoeksproduct (CTCAE). 5,0 ≥ 2), actieve auto-immuunziekten, psychische aandoeningen, symptomatische of interstitiële longziekten die behandeling vereisen, schildklieraandoeningen die de evaluatie van het onderzoek ernstig kunnen beïnvloeden;
7. eerder cytotoxische chemotherapie en/of immunotherapie heeft gekregen, en het einde van de laatste dosis ligt minstens 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; er zit minimaal 14 dagen tussen het einde van de antitumorkruidengeneeskunde; het einde van nitroso of mitomycine lag minstens zes weken uit elkaar, en de moleculair gerichte geneesmiddelen van de tyrosinekinaseremmers (TKI's) lagen minstens vier weken uit elkaar; de behandeling van hersenmetastasen/botmetastasen moest minimaal 2 weken uit elkaar liggen; en was hersteld tot ≤ graad 1 van de toxiciteit van eerdere behandeling [behalve voor het volgende: alopecia; B. toxiciteit op lange termijn veroorzaakt door radiotherapie, die naar het oordeel van de onderzoeker niet kon worden hersteld; C. door platina geïnduceerde graad 2 en de volgende neurotoxiciteit zoals gehoorverlies (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE V5.0)];
8. Als u binnen 6 maanden vóór de screening arteriële trombose of ernstige veneuze trombo-embolische voorvallen heeft gehad, zoals cerebrovasculair accident (inclusief TIA), diepe veneuze trombose en longembolie;
9. Het hebben van beeldvormingsbevindingen waaruit blijkt dat de tumor bij de screening rond belangrijke bloedvaten is binnengedrongen of dat de tumor waarschijnlijk belangrijke bloedvaten zal binnendringen en tijdens de daaropvolgende onderzoeksperiode een fatale massale bloeding zal veroorzaken, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
10. Ongecontroleerde infectie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis;
11. Uit screening van de urineroutine bleek urine-eiwit ≥ + + en 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g;
12. Als u binnen 3 maanden vóór de screening een actieve bloeding heeft of een hoog risico op bloedingen heeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
13. U heeft tijdens de screeningsperiode anticoagulantia of vitamine K-antagonisten (bijvoorbeeld warfarine, heparine of hun analogen) gekregen [lage dosis anticoagulantia zoals warfarine (niet meer dan 1 mg per dag oraal), lage dosis heparine (niet meer dan 12.000 E dagelijks) of een lage dosis aspirine (niet meer dan 100 mg per dag) waren toegestaan ​​voor profylactische doeleinden, op voorwaarde dat de INR ≤ 1,5 was];
14. Positieve testresultaten hebben voor antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV), treponema pallidum-antilichaam, of antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-virus HBV DNA ≥ 2000 IE/ml of HBV DNA ≥ 10 ^ 4 kopieën);
15. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken (met uitzondering van observationele of vitamineonderzoeken) binnen 4 weken vóór geïnformeerde toestemming;
16. Als u binnen 6 weken voorafgaand aan de screening een grote chirurgische behandeling heeft ondergaan (patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling volledig hersteld en stabiel zijn) of ernstige niet-genezen wonden, zweren of fracturen hebben bij de screening;
17. Een voorgeschiedenis hebben van orgaantransplantatie of bereid zijn een orgaantransplantatie te ondergaan;
18. Andere redenen die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek ongepast zouden maken.

Opmerkingen:

*1 nieuwe therapielijn verwijst naar een verandering in het behandelregime als gevolg van ziekteprogressie in plaats van toxiciteit of andere redenen; na progressie bij de eerste behandeling is hergebruik van hetzelfde behandelregime ook een nieuwe therapielijn;

** Laesies behandeld met radiotherapie of locoregionale therapie moeten radiografisch bewijs hebben van ziekteprogressie om als doellaesies te worden beschouwd. Als er slechts één meetbare laesie is, kan de laesie geen hersenlaesie zijn.