Um estudo de fase III de AL8326 em câncer de pulmão de pequenas células

Critério de inclusão:

1. Todos os sujeitos ou representantes legais devem assinar o termo de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética por escrito antes do início de qualquer procedimento de triagem;
2. Idade ≥ 18 anos, masculino ou feminino;
3. Pacientes com câncer de pulmão de pequenas células confirmado histologicamente ou citologicamente que apresentam doença recorrente ou avançada após pelo menos duas linhas de regime sistêmico (incluindo terapia de primeira linha à base de platina, monoterapia de segunda linha ou outras terapias*);
4. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com RECIST 1.1 **;
5. Tempo de sobrevivência esperado de pelo menos 12 semanas;
6. Pontuação ECOG (PS) de 0 a 2;

7. O sujeito tem função adequada de órgãos e medula óssea e atende aos seguintes critérios laboratoriais:

   1. Exame de sangue de rotina (sem transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas ou correção de fator hematopoiético dentro de 14 dias antes da triagem): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3), plaquetas ≥ 80 × 10^9 /EU; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   2. Função hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (limite superior do normal), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente, manifestada como elevação de bilirrubina não conjugada na ausência de hemólise ou evidência patológica de fígado); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN para pacientes sem metástase hepática, e ALT e AST ≤ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática;
   3. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e taxa de depuração de creatinina endógena padrão estimada ≥ 60 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, Ccr (ml/min) = [(140-idade) × peso corporal (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], calculado para o sexo feminino × 0,85;
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5;
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% na triagem. 8.1) Mulher: Para mulheres com potencial para engravidar, elas devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à inscrição e concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aprovado (preservativo, esponja, gel, diafragma, DIU, oral ou contraceptivo injetável , implante subcutâneo, etc.) durante e durante 3 meses após o tratamento; eles devem não estar grávidas e amamentando. As mulheres são consideradas férteis se estiverem na menopausa, mas não tiverem atingido o estado pós-menopausa (menopausa de 12 meses consecutivos ou mais, sem outra causa além da menopausa) e não tiverem sido submetidas a esterilização (remoção de ovários e/ou útero). Seu parceiro sexual concorda em usar um método contraceptivo clinicamente licenciado durante o tratamento do sujeito e por 3 meses após a conclusão; 2) Homens: esterilização cirúrgica ou acordo para uso de contraceptivos licenciados clinicamente durante e por 3 meses após o término do tratamento; seus parceiros sexuais concordam em usar contracepção médica licenciada durante e por 3 meses após o término do tratamento do sujeito;

9. Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo durante o estudo e procedimentos subsequentes.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade incontrolável conhecida a compostos semelhantes ao AL8326;
2. Tendo usado anteriormente comprimidos AL8326;
3. Ter ou ter histórico de doença leptomeníngea ou metástases leptomeníngeas na triagem, ou metástases confirmadas no SNC apresentando sintomas de metástases cerebrais não controladas, compressão da medula espinhal ou meningite cancerosa dentro de 8 semanas após a primeira dose, exceto metástases no SNC ou compressão da medula espinhal que são clinicamente estáveis ​​e não necessitam de corticosteróides e têm intervalo superior a 2 semanas entre a triagem e o tratamento anterior (incluindo radioterapia ou cirurgia);
4. Ter ou ter tido outras neoplasias, a menos que tenham sido tratadas radicalmente e sem evidência de recorrência ou metástase nos últimos 2 anos;
5. Ter histórico gastrointestinal significativo ou doença atual, como incapacidade de engolir, úlcera péptica grave, náuseas e vômitos incontroláveis ​​e dificuldade clínica em controlar diarreia crônica, obstrução intestinal ou outras doenças gastrointestinais crônicas nos últimos 3 meses, que possam afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos a critério do investigador, ou que já tenham sido submetidos à gastrectomia total;
6. Ter outras doenças primárias importantes, como hipertensão não controlada por agente único (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg), arritmia que requer intervenção clínica (como síndrome do QT longo, QTcF > 470 ms), arritmia anormalmente prolongada causada por doença arterial coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva descompensada (classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)) ou infarto do miocárdio, angina de peito instável, ascite ou derrame pleural não controlado dentro de 6 meses antes da administração do produto sob investigação (CTCAE 5,0 ≥ 2), doenças autoimunes ativas, doença mental, doença pulmonar sintomática ou intersticial que requer tratamento, doença da tireoide que pode afetar seriamente a avaliação do estudo;
7. Recebeu anteriormente quimioterapia citotóxica e/ou imunoterapia, e o final da última dose é de pelo menos 4 semanas de intervalo da primeira dose do medicamento em estudo; o fim do medicamento fitoterápico antitumoral tem pelo menos 14 dias de intervalo; o fim do nitroso ou da mitomicina ocorreu com pelo menos 6 semanas de intervalo, e os medicamentos de alvo molecular da classe dos inibidores da tirosina quinase (TKIs) tiveram pelo menos 4 semanas de intervalo; o tratamento de metástases cerebrais/metástases ósseas deveria ter pelo menos 2 semanas de intervalo; e se recuperou para ≤ Grau 1 da toxicidade do tratamento anterior [exceto o seguinte: a. alopecia; b. toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia, que não pôde ser recuperada na opinião do investigador; c. Grau 2 induzido por platina e a seguinte neurotoxicidade, como deficiência auditiva (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos CTCAE V5.0)];
8. Teve trombose arterial ou eventos tromboembólicos venosos graves nos 6 meses anteriores à triagem, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
9. Ter achados de imagem indicando que o tumor invadiu vasos importantes na triagem ou é provável que o tumor invada vasos importantes e cause hemorragia maciça fatal durante o período de estudo subsequente, conforme julgado pelo investigador;
10. Infecção não controlada nos 14 dias anteriores à primeira dose;
11. A rotina de triagem de urina mostrou proteína na urina ≥ ++ e proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
12. Ter sangramento ativo nos 3 meses anteriores à triagem ou com alto risco de sangramento conforme julgado pelo investigador;
13. Estiver recebendo anticoagulantes ou antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina, heparina ou seus análogos) durante o período de triagem [anticoagulantes em doses baixas, como varfarina (não mais que 1 mg por dia por via oral), heparina em doses baixas (não mais que 12.000 U diariamente), ou aspirina em dose baixa (não mais que 100 mg por dia) foram permitidas para fins profiláticos, desde que o INR fosse ≤ 1,5];
14. Ter resultados de teste positivos para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV), anticorpo contra treponema pallidum ou anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou hepatite B ativa (definida como vírus da hepatite B, DNA do HBV ≥ 2.000 UI/mL ou DNA do HBV ≥ 10 ^ 4 cópias);
15. Participou de outros ensaios clínicos (excluindo estudos observacionais ou vitamínicos) dentro de 4 semanas antes do consentimento informado;
16. Ter recebido tratamento cirúrgico importante nas 6 semanas anteriores à triagem (os pacientes devem estar totalmente recuperados e estáveis ​​antes do início do tratamento) ou feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas na triagem;
17. Ter histórico de transplante de órgãos ou estar preparado para se submeter a transplante de órgãos;
18. Outros motivos que, a critério do investigador, tornariam inadequada a participação neste estudo.

Notas:

*1 nova linha de terapia refere-se a uma mudança no regime de tratamento devido à progressão da doença e não à toxicidade ou outras razões; após a progressão no primeiro tratamento, a reutilização do mesmo regime de tratamento também é uma nova linha de terapia;

**As lesões tratadas com radioterapia ou terapia locorregional devem ter evidência radiográfica de progressão da doença para serem consideradas lesões-alvo. Se houver apenas uma lesão mensurável, a lesão não pode ser uma lesão cerebral.