Studie fáze III AL8326 u malobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Všechny subjekty nebo zákonní zástupci musí před zahájením jakýchkoliv screeningových postupů podepsat písemně informovaný souhlas schválený etickou komisí;
2. Věk ≥ 18 let, muž nebo žena;
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným malobuněčným karcinomem plic, kteří mají recidivující nebo pokročilé onemocnění po alespoň dvou liniích systémového režimu (včetně léčby první linie na bázi platiny, monoterapie druhé linie nebo jiných terapií *);
4. Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle RECIST 1.1**;
5. očekávaná doba přežití alespoň 12 týdnů;
6. skóre ECOG (PS) 0 až 2;

7. Subjekt má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně a splňuje následující laboratorní kritéria:

   1. Rutinní krevní test (bez transfuze červených krvinek nebo krevních destiček nebo korekce léků na hematopoetický faktor během 14 dnů před screeningem): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1500/mm3), krevní destičky ≥ 80 × 10^9 /L; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   2. Funkce jater: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normy), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, projevující se jako zvýšení nekonjugovaného bilirubinu při absenci hemolýzy nebo patologických známek jater); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN u pacientů bez jaterních metastáz a ALT a AST ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami;
   3. Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a odhadovaná standardní rychlost clearance cendogenního kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, Ccr (ml/min) = [(věk 140 let) × tělesná hmotnost (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], vypočteno pro ženy × 0,85;
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5;
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % při screeningu. 8.1) Žena: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením a souhlasit s používáním lékařsky schválené metody antikoncepce (kondom, houba, gel, bránice, IUD, perorální nebo injekční antikoncepce , podkožní implantát atd.) během léčby a 3 měsíce po léčbě; musí být netěhotné a kojící. Ženy jsou považovány za fertilní, pokud jsou v menopauze, ale nedosáhly postmenopauzálního stavu (menopauza 12 po sobě jdoucích měsíců nebo déle, bez jiné příčiny než menopauza) a nepodstoupily sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). Jejich sexuální partner souhlasí s používáním lékařsky schválené metody antikoncepce během léčby subjektu a po dobu 3 měsíců po ukončení; 2) Muži: chirurgická sterilizace nebo souhlas s používáním lékařsky schválené antikoncepce během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení; jejich sexuální partneři souhlasí s používáním lékařsky schválené antikoncepce během a 3 měsíce po ukončení léčby subjektu;

9. Schopný a ochotný splnit požadavky protokolu během studie a následných postupů.

Kritéria vyloučení:

1. Známá nekontrolovatelná přecitlivělost na podobné sloučeniny AL8326;
2. dříve užíval tablety AL8326;
3. Mít nebo měl v anamnéze leptomeningeální onemocnění nebo leptomeningeální metastázy při screeningu nebo potvrzené metastázy CNS projevující se příznaky nekontrolovaných mozkových metastáz, komprese míchy nebo rakovinné meningitidy během 8 týdnů po první dávce, s výjimkou metastáz do CNS nebo komprese míchy, které jsou klinicky stabilní a nevyžadují kortikosteroidy a mají interval delší než 2 týdny mezi screeningem a předchozí léčbou (včetně radiační terapie nebo chirurgického zákroku);
4. Mít nebo měl jiné novotvary, pokud nebyly radikálně léčeny a bez známek recidivy nebo metastáz během posledních 2 let;
5. s významnou gastrointestinální anamnézou nebo s aktuálním onemocněním, jako je neschopnost polykat, těžký peptický vřed, nekontrolovatelná nevolnost a zvracení a klinické potíže s kontrolou chronického průjmu, střevní obstrukce nebo jiných chronických gastrointestinálních onemocnění v posledních 3 měsících, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpce léků podle posouzení zkoušejícího nebo kteří dříve podstoupili totální gastrektomii;
6. s jinými důležitými primárními chorobami, jako je nekontrolovaná hypertenze jedním agens (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 95 mmHg), arytmie vyžadující klinickou intervenci (jako je syndrom dlouhého QT intervalu, QTcF > 470 ms), abnormálně prodloužená arytmie způsobené nestabilním onemocněním koronárních tepen, dekompenzovaným městnavým srdečním selháním (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV) nebo infarktem myokardu, nestabilní anginou pectoris, ascitem nebo nekontrolovaným pleurálním výpotkem během 6 měsíců před podáním hodnoceného přípravku (CTCAE 5,0 ≥ 2), aktivní autoimunitní onemocnění, duševní onemocnění, symptomatické nebo intersticiální onemocnění plic vyžadující léčbu, onemocnění štítné žlázy, které může vážně ovlivnit hodnocení studie;
7. dříve dostávali cytotoxickou chemoterapii a/nebo imunoterapii a konec poslední dávky je alespoň 4 týdny od první dávky studovaného léku; mezi ukončením léčby protinádorovými bylinami je alespoň 14 dní; mezi koncem podávání nitroso nebo mitomycinu bylo alespoň 6 týdnů a molekulárně cílená léčiva třídy inhibitorů tyrosin kinázy (TKI) byla s odstupem alespoň 4 týdnů; léčba metastáz v mozku/kostních metastázách musela být s odstupem alespoň 2 týdnů; a zotavil se na ≤ stupeň 1 z toxicity předchozí léčby [s výjimkou následujících případů: a. alopecie; b. dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií, kterou nebylo možné podle úsudku zkoušejícího získat zpět; C. platinou indukovaná stupeň 2 a následující neurotoxicita, jako je poškození sluchu (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE V5.0)];
8. měl arteriální trombózu nebo závažné žilní tromboembolické příhody během 6 měsíců před screeningem, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
9. Mít zobrazovací nálezy indikující, že nádor pronikl kolem důležitých cév při screeningu nebo že nádor pravděpodobně napadne důležité cévy a způsobí fatální masivní krvácení během následujícího období studie, jak posoudil výzkumník;
10. Nekontrolovaná infekce během 14 dnů před první dávkou;
11. Rutinní screening moči ukázal bílkovinu v moči ≥ + + a bílkovinu v moči za 24 hodin > 1,0 g;
12. aktivní krvácení do 3 měsíců před screeningem nebo vysoké riziko krvácení podle posouzení zkoušejícího;
13. Během období screeningu jste dostávali antikoagulancia nebo antagonisty vitaminu K (např. warfarin, heparin nebo jejich analogy) [nízké dávky antikoagulancií, jako je warfarin (ne více než 1 mg denně perorálně), nízké dávky heparinu (ne více než 12 000 U denně) nebo nízké dávky aspirinu (ne více než 100 mg denně) byly povoleny pro profylaktické účely za předpokladu, že INR bylo ≤ 1,5];
14. Mít pozitivní výsledky testů na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), protilátky proti treponema pallidum nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidu B (definovanou jako HBV DNA viru hepatitidy B ≥ 2000 IU/ml nebo HBV DNA ≥ 10 ^ 4 kopie);
15. Účast v jiných klinických studiích (s výjimkou observačních nebo vitaminových studií) během 4 týdnů před informovaným souhlasem;
16. po rozsáhlé chirurgické léčbě během 6 týdnů před screeningem (pacienti musí být před zahájením léčby plně uzdraveni a stabilizováni) nebo závažných nezhojených ran, vředů nebo zlomenin při screeningu;
17. Mít v minulosti transplantaci orgánů nebo být připraven podstoupit transplantaci orgánů;
18. Jiné důvody, které by podle uvážení výzkumníka činily účast v této studii nevhodnou.

Poznámky:

*1 nová linie terapie se týká změny léčebného režimu v důsledku progrese onemocnění spíše než toxicity nebo jiných důvodů; po progresi při první léčbě je novou linií terapie také opětovné použití stejného léčebného režimu;

** Léze léčené radioterapií nebo lokoregionální terapií musí mít radiografický průkaz progrese onemocnění, aby mohly být považovány za cílové léze. Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, léze nemůže být lézí mozku.