Исследование фазы III AL8326 при мелкоклеточном раке легких

Критерии включения:

1. Все субъекты или законные представители должны подписать форму информированного согласия, утвержденную Комитетом по этике, в письменной форме до начала любых процедур скрининга;
2. Возраст ≥ 18 лет, мужчина или женщина;
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого, у которых наблюдается рецидив или прогрессирующая стадия заболевания после как минимум двух линий системного лечения (включая терапию первой линии на основе платины, монотерапию второй линии или другие методы лечения*);
4. По крайней мере одно измеримое опухолевое поражение согласно RECIST 1.1**;
5. Ожидаемое время выживания не менее 12 недель;
6. ECOG (PS) от 0 до 2;

7. Субъект имеет адекватную функцию органов и костного мозга и соответствует следующим лабораторным критериям:

   1. Рутинный анализ крови (без переливания эритроцитов или тромбоцитов или медикаментозной коррекции гемопоэтического фактора в течение 14 дней до скрининга): абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (1500/мм3), тромбоцитов ≥ 80 × 10^9 /л; гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
   2. Функция печени: общий билирубин в сыворотке крови ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы), за исключением пациентов с синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, проявляющаяся повышением уровня неконъюгированного билирубина при отсутствии гемолиза или патологий печени); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН для пациентов без метастазов в печень, а АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень;
   3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и расчетная стандартная скорость клиренса эндогенного креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, Ccr (мл/мин) = [(140-возраст) × масса тела (кг)]/[72 × Scr (мг/дл)], рассчитано для женщин × 0,85;
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5;
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% при скрининге. 8.1) Женщины: женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения и согласиться использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (презерватив, губка, гель, диафрагма, ВМС, оральные или инъекционные контрацептивы). , подкожный имплантат и др.) во время и в течение 3 месяцев после лечения; они должны быть небеременными и кормящими. Субъекты женского пола считаются фертильными, если они находятся в менопаузе, но не достигли постменопаузального статуса (менопауза продолжительностью 12 месяцев подряд или более, без какой-либо другой причины, кроме менопаузы) и не подверглись стерилизации (удалению яичников и/или матки). Их сексуальный партнер соглашается использовать разрешенный с медицинской точки зрения метод контрацепции во время лечения субъекта и в течение 3 месяцев после его завершения; 2) Мужчины: хирургическая стерилизация или согласие на использование разрешенной с медицинской точки зрения контрацепции во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения; их сексуальные партнеры соглашаются использовать разрешенную с медицинской точки зрения контрацепцию во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения субъекта;

9. Способен и желает соблюдать требования протокола во время исследования и последующих процедур.

Критерий исключения:

1. Известная неконтролируемая гиперчувствительность к соединениям-аналогам AL8326;
2. Раньше пользовался планшетами AL8326;
3. Наличие или наличие в анамнезе лептоменингеального заболевания или лептоменингеальных метастазов при скрининге или подтвержденных метастазов в ЦНС с симптомами неконтролируемых метастазов в головной мозг, сдавления спинного мозга или ракового менингита в течение 8 недель после первой дозы, за исключением метастазов в ЦНС или сдавления спинного мозга, которые клинически стабильны и не требуют кортикостероидов и имеют интервал более 2 недель между скринингом и предыдущим лечением (включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство);
4. Наличие или наличие других новообразований, если не проводилось радикальное лечение, и без признаков рецидива или метастазов в течение последних 2 лет;
5. Наличие значительного желудочно-кишечного анамнеза или текущих заболеваний, таких как неспособность глотать, тяжелая пептическая язва, неконтролируемая тошнота и рвота, а также клинические трудности с контролем хронической диареи, кишечной непроходимости или других хронических желудочно-кишечных заболеваний в течение последних 3 месяцев, которые могут повлиять на прием пищи. транспорт или абсорбция лекарственных средств по мнению исследователя или ранее перенесших тотальную гастрэктомию;
6. Наличие других важных первичных заболеваний, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, вызванная монопрепаратом (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 95 мм рт. ст.), аритмия, требующая клинического вмешательства (например, синдром удлиненного интервала QT, QTcF > 470 мс), аномально удлиненная аритмия. вызванной нестабильной ишемической болезнью сердца, декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, асцитом или плевральным выпотом с неконтролируемым течением в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата (CTCAE 5,0 ≥ 2), активные аутоиммунные заболевания, психические заболевания, симптоматические или интерстициальные заболевания легких, требующие лечения, заболевания щитовидной железы, которые могут серьезно повлиять на оценку исследования;
7. Ранее получали цитотоксическую химиотерапию и/или иммунотерапию, и время окончания приема последней дозы составляет не менее 4 недель от приема первой дозы исследуемого препарата; окончание приема противоопухолевых трав происходит с интервалом не менее 14 дней; окончание приема нитрозо или митомицина происходило с интервалом не менее 6 недель, а перерыв в приеме молекулярно-направленных препаратов класса ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) составлял не менее 4 недель; интервал между лечением метастазов в головной мозг/метастазы в кости должен составлять не менее 2 недель; и восстановился до степени ≤ 1 от токсичности предыдущего лечения [за исключением следующего: a. алопеция; б. долговременная токсичность, вызванная лучевой терапией, которая, по мнению исследователя, не могла быть устранена; в. платина-индуцированная степень 2 и следующая нейротоксичность, такая как нарушение слуха (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений CTCAE V5.0)];
8. В течение 6 месяцев до скрининга у пациента был артериальный тромбоз или тяжелые венозные тромбоэмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
9. Наличие результатов визуализации, указывающих на то, что опухоль проросла вокруг важных сосудов при скрининге или что опухоль, вероятно, прорастет важные сосуды и вызовет фатальное массивное кровотечение в течение последующего периода исследования, по мнению исследователя;
10. Неконтролируемая инфекция в течение 14 дней до первой дозы;
11. Обычный скрининг мочи показал наличие белка в моче ≥ + +, а белок в суточной моче > 1,0 г;
12. Наличие активного кровотечения в течение 3 месяцев до скрининга или высокий риск кровотечения по оценке исследователя;
13. Принимали антикоагулянты или антагонисты витамина К (например, варфарин, гепарин или их аналоги) в период скрининга [низкие дозы антикоагулянтов, таких как варфарин (не более 1 мг в день перорально), низкие дозы гепарина (не более 12 000 ЕД) ежедневно) или низкие дозы аспирина (не более 100 мг в день) разрешались в профилактических целях при условии, что МНО < 1,5];
14. Наличие положительных результатов тестов на антитела к вирусу гепатита С (HCV), антитела к бледной трепонеме или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит B (определяемый как ДНК вируса гепатита B HBV ≥ 2000 МЕ/мл или ДНК HBV ≥ 10 ^ 4). копии);
15. Участвовал в других клинических исследованиях (за исключением обсервационных исследований или исследований витаминов) в течение 4 недель до получения информированного согласия;
16. Получение обширного хирургического лечения в течение 6 недель до скрининга (пациенты должны быть полностью выздоровели и стабильны до начала лечения) или серьезные незаживающие раны, язвы или переломы во время скрининга;
17. Иметь в анамнезе трансплантацию органов или быть готовым к трансплантации органов;
18. Другие причины, которые, по усмотрению исследователя, сделают участие в данном исследовании нецелесообразным.

Примечания:

*1 новая линия терапии относится к изменению схемы лечения в связи с прогрессированием заболевания, а не из-за токсичности или других причин; после прогрессирования заболевания при первом лечении повторное использование той же схемы лечения также является новой линией терапии;

** Поражения, обработанные лучевой терапией или локорегионарной терапией, должны иметь рентгенологические признаки прогрессирования заболевания, чтобы считаться целевыми поражениями. Если имеется только одно измеримое поражение, оно не может быть поражением головного мозга.