Un estudio de fase IIII de AL8326 en cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos o representantes legales deben firmar por escrito el formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética antes del inicio de cualquier procedimiento de selección;
2. Edad ≥ 18 años, hombre o mujer;
3. Pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológicamente o citológicamente que tienen enfermedad recurrente o avanzada después de al menos dos líneas de régimen sistémico (incluida la terapia de primera línea basada en platino, la monoterapia de segunda línea u otras terapias *);
4. Al menos una lesión tumoral medible según RECIST 1.1 **;
5. Tiempo de supervivencia esperado de al menos 12 semanas;
6. Puntuación ECOG (PS) de 0 a 2;

7. El sujeto tiene una función adecuada de órganos y médula ósea y cumple con los siguientes criterios de laboratorio:

   1. Prueba de sangre de rutina (sin transfusión de glóbulos rojos o plaquetas ni corrección farmacológica del factor hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la detección): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3), plaquetas ≥ 80 × 10^9 /L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   2. Función hepática: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (límite superior de lo normal), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente, manifestada como elevación de bilirrubina no conjugada en ausencia de hemólisis o evidencia patológica del hígado); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN para pacientes sin metástasis hepática, y ALT y AST ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática;
   3. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y tasa de aclaramiento de creatinina cendógena estándar estimada ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, Ccr (ml/min) = [(140-edad) × peso corporal (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], calculado para mujeres × 0,85;
   4. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5;
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> 50% en el momento del cribado. 8.1) Mujer: Para las mujeres en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado (condón, esponja, gel, diafragma, DIU, anticonceptivo oral o inyectable). , implante subcutáneo, etc.) durante y 3 meses después del tratamiento; no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Se considera que las mujeres son fértiles si son menopáusicas pero no han alcanzado el estado posmenopáusico (menopausia de 12 meses consecutivos o más, sin otra causa que la menopausia) y no se han sometido a esterilización (extirpación de ovarios y/o útero). Su pareja sexual acepta utilizar un método anticonceptivo con licencia médica durante el tratamiento del sujeto y durante 3 meses después de su finalización; 2) Hombres: esterilización quirúrgica o acuerdo para utilizar un método anticonceptivo con licencia médica durante y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento; sus parejas sexuales aceptan utilizar anticonceptivos autorizados médicamente durante y durante 3 meses después del final del tratamiento del sujeto;

9. Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo durante el estudio y procedimientos posteriores.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad incontrolable conocida a compuestos similares AL8326;
2. Habiendo utilizado previamente tabletas AL8326;
3. Tener o haber tenido antecedentes de enfermedad leptomeníngea o metástasis leptomeníngeas en el momento de la selección, o metástasis confirmadas del SNC que se presenten con síntomas de metástasis cerebrales no controladas, compresión de la médula espinal o meningitis cancerosa dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis, excepto metástasis del SNC o compresión de la médula espinal que son clínicamente estable y no requiere corticosteroides y tiene un intervalo superior a 2 semanas entre la detección y el tratamiento previo (incluida radioterapia o cirugía);
4. Tener o haber tenido otras neoplasias a menos que hayan sido tratadas radicalmente y sin evidencia de recurrencia o metástasis en los últimos 2 años;
5. Tener antecedentes gastrointestinales importantes o enfermedades actuales, como incapacidad para tragar, úlcera péptica grave, náuseas y vómitos incontrolables y dificultad clínica para controlar la diarrea crónica, obstrucción intestinal u otras enfermedades gastrointestinales crónicas en los últimos 3 meses, que pueden afectar la ingesta. transporte o absorción de fármacos a juicio del investigador, o que se hayan sometido previamente a una gastrectomía total;
6. Tener otras enfermedades primarias importantes, como hipertensión no controlada por un solo agente (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg), arritmia que requiera intervención clínica (como síndrome de QT largo, QTcF > 470 ms), arritmia anormalmente prolongada causado por enfermedad arterial coronaria inestable, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (New York Heart Association (NYHA) clase III o IV) o infarto de miocardio, angina de pecho inestable, ascitis o derrame pleural no controlado dentro de los 6 meses anteriores a la administración del producto en investigación (CTCAE 5.0 ≥ 2), enfermedades autoinmunes activas, enfermedades mentales, enfermedades pulmonares sintomáticas o intersticiales que requieran tratamiento, enfermedades de la tiroides que puedan afectar gravemente la evaluación del ensayo;
7. Recibió previamente quimioterapia citotóxica y/o inmunoterapia, y el final de la última dosis tiene al menos 4 semanas de diferencia con respecto a la primera dosis del fármaco del estudio; el final del medicamento a base de hierbas antitumorales tiene una diferencia de al menos 14 días; el final de nitroso o mitomicina tuvo una diferencia de al menos 6 semanas, y los fármacos dirigidos molecularmente de clase inhibidores de tirosina quinasa (TKI) tuvieron una diferencia de al menos 4 semanas; el tratamiento de las metástasis cerebrales/metástasis óseas debía realizarse con al menos 2 semanas de diferencia; y se había recuperado a ≤ Grado 1 de la toxicidad del tratamiento anterior [excepto lo siguiente: a. alopecia; b. toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia, que no pudo recuperarse a juicio del investigador; C. Grado 2 inducido por platino y las siguientes neurotoxicidades, como discapacidad auditiva (de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos CTCAE V5.0)];
8. Tuvo trombosis arterial o eventos tromboembólicos venosos graves dentro de los 6 meses anteriores a la selección, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
9. Tener hallazgos de imágenes que indiquen que el tumor ha invadido vasos importantes en el momento de la selección o que es probable que el tumor invada vasos importantes y cause una hemorragia masiva fatal durante el período de estudio posterior, según lo juzgue el investigador;
10. Infección no controlada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
11. La rutina de detección en orina mostró proteína en orina ≥ + + y proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
12. Tener sangrado activo dentro de los 3 meses anteriores a la selección o tener un alto riesgo de sangrado a juicio del investigador;
13. Ha estado recibiendo anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina, heparina o sus análogos) durante el período de selección [anticoagulantes en dosis bajas como warfarina (no más de 1 mg al día por vía oral), heparina en dosis bajas (no más de 12 000 U al día), o aspirina en dosis bajas (no más de 100 mg al día) se permitieron con fines profilácticos siempre que el INR fuera ≤ 1,5];
14. Tener resultados positivos en las pruebas de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), anticuerpos contra el treponema pallidum o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o hepatitis B activa (definida como ADN del VHB del virus de la hepatitis B ≥ 2000 UI/mL o ADN del VHB ≥ 10 ^ 4). copias);
15. Participó en otros ensayos clínicos (excluidos estudios observacionales o vitamínicos) dentro de las 4 semanas anteriores al consentimiento informado;
16. Haber recibido tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la selección (los pacientes deben estar completamente recuperados y estables antes del inicio del tratamiento) o heridas, úlceras o fracturas graves sin cicatrizar en el momento de la selección;
17. Tener antecedentes de trasplante de órganos o estar preparado para someterse a un trasplante de órganos;
18. Otras razones que, a criterio del investigador, harían inapropiada la participación en este estudio.

Notas:

*1 nueva línea de terapia se refiere a un cambio en el régimen de tratamiento debido a la progresión de la enfermedad en lugar de toxicidad u otras razones; después de la progresión del primer tratamiento, la reutilización del mismo régimen de tratamiento también es una nueva línea de terapia;

** Las lesiones tratadas con radioterapia o terapia locorregional deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad para ser consideradas lesiones diana. Si solo hay una lesión mensurable, la lesión no puede ser una lesión cerebral.