Durvalumab mit Carboplatin- und Etoposid-Chemotherapie beim pulmonalen großzelligen neuroendokrinen Karzinom (LCNEC) (DUPLE)

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters einholen und ggf. vor Ort erforderliche Genehmigungen einholen.
• Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Histologisch oder zytologisch (nur Zellblöcke; Abstriche sind nicht akzeptabel) dokumentiertes pulmonales großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC)
• Erkrankung im Stadium IV oder inoperables Stadium IIIB, die nicht sicher in einem einzigen RT-Feld erfasst werden können (z. B. supraklavikuläre N3, T4 durch Infiltration des Wirbelkörpers), gemäß dem AJCC 8. Auflage des Cancer Staging Manual
• Körpergewicht >30 kg
• Keine vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Krebsmittel. Patienten, die zuvor eine Chemoradiotherapie wegen lokal fortgeschrittener pulmonaler LCNEC erhalten haben, müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und zwischen der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder dem letzten Chemoradiotherapiezyklus bis zum Krankheitsrückfall, der Progression oder der Diagnose einer metastasierten LCNEC eine behandlungsfreie Zeit von mindestens 6 Monaten gehabt haben. In diesem Fall sollten alle Toxizitäten aus früheren Behandlungen behoben sein und keine kumulative Toxizität vom Grad >1 vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.2 „Ausschlusskriterien“).
• Eine begleitende Thoraxbestrahlung ist nicht erforderlich
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Mindestens eine Läsion, die gemäß RECIST v 1.1 außerhalb des ZNS messbar ist und nicht zuvor bestrahlt wurde und die zu Beginn mit der Computertomographie genau als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren kurze Achse ≥ 15 mm sein muss). (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden und sich für genaue Wiederholungsmessungen eignen
• Angemessene hämatologische Funktion, nachgewiesen durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL, Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/L) und Blutplättchen ≥ 100.000/µL.
• Ausreichende Leber- und Nierenfunktionen:
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5x ULN sein
• Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault > 60 ml/min
• Der Patient verfügt über eine ausreichende Gerinnungsfunktion gemäß International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN. Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (NMH) erhalten. Wenn der Patient Warfarin erhält, muss er einen INR ≤ 3,0 haben.
• Bei weiblichen Patientinnen muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie dürfen vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen nachweislich kein gebärfähiges Potenzial haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen:
• Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
• Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (von Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führt, und deren Anwendung fortzusetzen 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis, je nachdem, was zuletzt eintritt. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung, hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS), bilateraler Tubenverschluss und vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist).
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, beim Sex mit allen Partnern während der Behandlung mit Chemotherapie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis oder 90 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis Barriere-Kontrazeptiva (d. h. die Verwendung von Kondomen) zu verwenden Durvalumab, je nachdem, was zuletzt eintritt, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
• Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression (CT oder MRT des Kopfes ist innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung erforderlich), die eine sofortige Strahlentherapie zur Linderung erfordern. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
• Der Patient hatte keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen, Rückenmarksblutungen oder hämorrhagischen intrakraniellen Läsionen
• Mindestens 14 Tage zwischen dem Ende der stereotaktischen Strahlentherapie oder der Ganzhirn-Strahlentherapie und dem Beginn der Studienbehandlung oder mindestens 28 Tage zwischen der neurochirurgischen Resektion und dem Beginn der Studienbehandlung
• Der Patient erhält eine Kortikosteroiddosis von ≤ 10 mg oralem Prednison oder einem Äquivalent; Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig
• Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen auf das Mittelhirn, die Pons, das Mark oder das Rückenmark).
• Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie (sofern verabreicht) und dem Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
• Patienten mit Dauerkathetern (z. B. Pleura-Cath) sind zugelassen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Kalzium > ULN)
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg).
• Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) kommen in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Erhebliche traumatische Verletzung oder Strahlentherapie in einem ausgedehnten Bereich innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung. Eine palliative Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen wird.
• Andere bösartige Erkrankungen (früher oder aktuell), mit Ausnahme von ausreichend behandeltem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs, der chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, oder duktalem Karzinom in situ, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, oder wenn Eine frühere bösartige Erkrankung liegt mehr als 5 Jahre zurück und es liegen keine Anzeichen oder Symptome eines erneuten Auftretens vor
• Größere Operation (einschließlich offener Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder kleinere Operation/Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie. Der Patient muss im Verlauf der klinischen Studie eine elektive oder geplante größere Operation durchführen.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Patienten mit einer Grunderkrankung, die sich durch die Behandlung verschlimmern könnte oder die nicht kontrolliert werden kann, d. h. Patienten mit aktiver schwerer Infektion, unkontrolliertem Diabetes mellitus, Perikarderguss.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung außer denen in dieser Studie. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Hinweise auf eine andere Krankheit, eine Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Anamnese oder aktives autoimmunes neurologisches paraneoplastisches Syndrom (z. B. nichtinfektiöse Enzephalitis, Lambert-Eaton-Syndrom usw.) oder ein anderes immunvermitteltes paraneoplastisches Syndrom.
• Patienten mit SIADH oder ektopischer ATCH-Produktion sind zur Studie zugelassen
• Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die keine Lebendviren enthalten. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einschließlich Pneumonitis, medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, einschließlich Durvalumab-, oder Anti-PD-L2-Wirkstoff und Anti-CTL-A4-Wirkstoff.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jede Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Studienmedikamentenbestandteile oder von CHO abgeleitete Produkte.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Carboplatin, Etoposid oder Durvalumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis, je nachdem, was zuletzt eintritt, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Patienten sollten von Beginn der Dosierung bis 4 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten.
• Patienten sollten während dieser Studie kein Blut spenden