Durvalumab con chemioterapia con carboplatino ed etoposide nel carcinoma neuroendocrino polmonare a grandi cellule (LCNEC) (DUPLE)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Carcinoma neuroendocrino polmonare a grandi cellule (LCNEC) documentato istologicamente o citologicamente (solo blocchi cellulari; gli strisci non sono accettabili)
• Malattia di stadio IV o stadio IIIB non resecabile, che non può essere compreso con sicurezza in un unico campo RT (ad es. sopraclavicolare N3, T4 mediante infiltrazione del corpo vertebrale), secondo l'ottava edizione del Cancer Staging Manual dell'AJCC
• Peso corporeo >30 kg
• Nessuna precedente chemioterapia o trattamento con un altro agente antitumorale sistemico. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioradioterapia per LCNEC polmonare localmente avanzato devono essere stati trattati con intento curativo e aver trascorso un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dall'ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia alla recidiva della malattia, alla progressione o alla diagnosi di LCNEC metastatico. In questo caso, tutta la tossicità derivante dai trattamenti precedenti dovrebbe essere risolta e non dovrebbe essere presente alcuna tossicità cumulativa di grado >1 (vedere anche la sezione 4.2 "Criteri di esclusione").
• Non è necessaria una concomitante irradiazione del torace
• Stato di prestazione ECOG 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v 1.1 al di fuori del sistema nervoso centrale, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute e accurate
• Funzione ematologica adeguata, come evidenziato da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL, emoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L) e piastrine ≥ 100.000/μL.
• Funzionalità epatica e renale adeguate:
• Bilirubina totale < 1,5 volte i limiti superiori della norma [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN o clearance della creatinina, calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault > 60 ml/min
• Il paziente ha una funzione di coagulazione adeguata come definita dal rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤3,0.
• Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo e non allattare al seno prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile o devono avere evidenza di non età fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:
• Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorroica per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
• Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituto
• Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) a utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace che dia luogo a un basso tasso di fallimento (< 1% all'anno) se utilizzata in modo coerente e corretto, e a continuarne l'uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab, a seconda di quale evento si verifica per ultimo. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinico), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme ad un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale e partner vasectomizzato (fermo restando che questo sarà l'unico partner per tutta la durata dello studio).
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (cioè l'uso del preservativo) durante i rapporti sessuali con tutti i partner durante il trattamento con chemioterapia e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o 90 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia. durvalumab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo, per evitare di esporre l’embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale (sono necessarie TC o RM della testa entro 4 settimane prima della randomizzazione) che richiedono radioterapia immediata per la palliazione. I pazienti con lesioni asintomatiche del sistema nervoso centrale sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
• Il paziente non ha storia di emorragia intracranica, emorragia del midollo spinale o lesioni intracraniche emorragiche
• Almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia stereotassica o della radioterapia dell'intero cervello e l'inizio del trattamento in studio, o almeno 28 giorni tra la resezione neurochirurgica e l'inizio del trattamento in studio
• Il paziente sta assumendo una dose di corticosteroidi ≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente; è consentita la terapia anticonvulsivante a dosaggio stabile
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale)
• Non vi è alcuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta al SNC (se somministrata) e l’inizio del trattamento in studio
• Storia della malattia leptomeningea
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
• Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio Pleura-Cath).
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corretto > ULN)
• Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C
• Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).
• I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Lesione traumatica significativa o radioterapia che abbia coinvolto un campo esteso nelle ultime 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio. La radioterapia palliativa ad un campo limitato è consentita se conclusa almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Altri tumori maligni (precedenti o attuali), ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, del cancro della prostata localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o del carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente trattato con intento curativo o se la precedente patologia maligna risale a più di 5 anni prima e non vi sono segni o sintomi di recidiva
• Intervento chirurgico maggiore (inclusa biopsia a cielo aperto) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o intervento chirurgico minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. Il paziente è sottoposto a un intervento chirurgico maggiore elettivo o pianificato da eseguire nel corso dello studio clinico.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
• Pazienti con qualsiasi condizione medica di base che potrebbe essere aggravata dal trattamento o che non può essere controllata, ad esempio pazienti con infezioni gravi attive, diabete mellito non controllato, versamento pericardico.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro diversa da quelle del presente studio. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o espone il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:
• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
• I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Anamnesi o sindrome paraneoplastica neurologica autoimmune attiva (ad es. encefalite non infettiva, sindrome di Lambert-Eaton ecc.) o qualsiasi altra sindrome paraneoplastica immunomediata.
• I pazienti con SIADH o produzione ectopica di ATCH sono ammessi allo studio
• Il paziente ha ricevuto una vaccinazione contro il virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento previsto. Sono ammessi i vaccini contro l’influenza stagionale che non contengono virus vivi. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, inclusa polmonite, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad esempio bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenica) o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Terapia precedente con qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1 incluso durvalumab o anti-PD-L2 e anti-CTL-A4.
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Fanno eccezione a questo criterio:
• Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare allo studio parere dello sperimentatore curante.
• Storia di allergie o ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o componente del farmaco in studio o prodotti derivati ​​dal CHO.
• La paziente è incinta o sta allattando
• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
• I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con carboplatino, etoposide o durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall’inizio della somministrazione fino a 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento in studio.
• I pazienti non devono donare il sangue durante questo studio