肺大細胞神経内分泌がん（LCNEC）におけるデュルバルマブとカルボプラチンおよびエトポシド化学療法との併用 (DUPLE)

包含基準:

• インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。
• スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可を患者/法定代理人から取得します。
• 研究参加時の年齢≧18歳
• 組織学的または細胞学的（細胞ブロックのみ、塗抹標本は許容されない）で肺大細胞神経内分泌癌（LCNEC）が証明されている
• 単一の RT フィールドに安全に含めることができないステージ IV の疾患または切除不能なステージ IIIB (例: 椎体の浸潤による鎖骨上 N3、T4）、AJCC 第 8 版癌病期分類マニュアルによる
• 体重 >30kg
• 過去に化学療法や他の全身性抗がん剤による治療は受けていない。 局所進行性肺LCNECに対して以前に化学放射線療法を受けた患者は、治癒目的で治療を受けており、最後の化学療法、放射線療法または化学放射線療法サイクルから疾患の再発、進行、または転移性LCNECの診断まで少なくとも6か月の無治療期間を経験していなければならない。 この場合、以前の治療によるすべての毒性は解決されるべきであり、グレード >1 の累積毒性は存在しないはずです (セクション 4.2「除外基準」も参照)。
• 胸部照射を併用する必要はありません
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-1
• 平均余命 ≥ 12 週間
• CNS の外側に RECIST v 1.1 に従って測定可能な病変が少なくとも 1 つあり、以前に照射されておらず、コンピューター断層撮影法で最長直径が 10 mm 以上としてベースラインで正確に測定できる病変（短軸が 15 mm 以上でなければならないリンパ節を除く） (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) で、正確な繰り返し測定に適しています。
• 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL、ヘモグロビン ≥9 g/dL (5.58 mmol/L)、および血小板 ≥100,000/μL によって証明される適切な血液機能。
• 適切な肝臓および腎臓の機能:
• 総ビリルビンが正常値の上限の 1.5 倍未満 [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 制度上の正常上限値（肝転移がない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない）
• 血清クレアチニン ≤ 1.5 倍 ULN またはクレアチニン クリアランス、Cockcroft および Gault の式に従って計算 > 60 ml/分
• 患者は、国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x ULN.) によって定義される適切な凝固機能を備えています。 全用量の抗凝固療法を受けている患者は、経口抗凝固剤または低分子量ヘパリン（LMWH）を安定した用量（最低14日間）服用しなければなりません。 ワルファリンを投与されている場合、患者は INR ≤3.0 でなければなりません。
• 女性患者は、妊娠検査が陰性であり、妊娠の可能性がある場合には投与開始前に授乳中ではなく、スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たして妊娠の可能性がないことを示す証拠がなければなりません。
• 閉経後は、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
• 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続き、LH および FSH レベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後とみなされる
• 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮術は除く）による不可逆的不妊手術の記録
• 妊娠の可能性のある女性患者の場合、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低く（年間 1% 未満）、非常に効果的な避妊法を使用し、その後その使用を継続することに（患者および/またはパートナーによる）同意する。化学療法の最後の投与から 6 か月後、またはデュルバルマブの最後の投与から 90 日のいずれか遅い方。 このような方法には、（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）組み合わせたホルモン避妊法、排卵の阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊法と、必ず殺精子剤を含む別の追加のバリア法を組み合わせたもの、子宮内避妊具（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞、および精管切除されたパートナー（研究期間全体を通じて、これが唯一のパートナーであることを理解した上で）。
• 性的に活動的な男性患者は、化学療法治療中のすべてのパートナーとの性交渉中、および化学療法の最終投与後少なくとも 6 か月間、または化学療法の最終投与から 90 日間、バリア避妊薬（つまりコンドームの使用）を使用する意思がなければなりません。デュルバルマブ、胚の露出を避けるために最後に発生した方。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません
• 研究者の判断による、研究プロトコールに従う能力

除外基準:

• 症候性脳転移または脊髄圧迫（無作為化前4週間以内に頭部のCTまたはMRIが必要）は、緩和のために即時放射線療法を必要とします。 無症候性の中枢神経系病変を有する患者は、以下の基準をすべて満たす場合に適格です。
• 患者には頭蓋内出血、脊髄出血、または出血性頭蓋内病変の病歴がない
• 定位放射線治療または全脳放射線治療の終了と治験治療の開始との間の少なくとも14日、または脳神経外科的切除と治験治療の開始との間の少なくとも28日
• 患者はコルチコステロイドの投与量が10 mg以下の経口プレドニゾンまたは同等品を服用している。安定した用量での抗けいれん薬療法は許可されています
• 転移は小脳またはテント上領域に限定されています（つまり、中脳、橋、延髄、脊髄には転移がありません）。
• CNS指向療法（投与されている場合）の完了と研究治療の開始との間に中間的な進行の証拠はない
• 軟髄膜疾患の病歴
• 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、再発性のドレナージ処置が必要な場合
• カテーテル（Pleura-Cath など）を留置している患者も許可されます。
• 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正カルシウム > ULN）
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、C型肝炎
• 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を有する患者が適格である。
• C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性であれば適格です。
• -治験治療の初回投与前の過去4週間以内に、広範囲にわたる重大な外傷または放射線治療を受けた、または治験治療中に大規模な手術の必要性が予想される。 登録の少なくとも 2 週間前に完了した場合、限られた領域への緩和放射線療法が許可されます。
• 適切に治療された子宮頸部上皮内癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、治癒目的で外科的に治療された限局性前立腺癌、または治癒目的で外科的に治療された上皮内乳管癌を除く、その他の悪性腫瘍（以前または現在）。以前の悪性腫瘍は5年以上前に発生しており、再発の兆候や症状はない
• -プロトコール治療の初回投与前28日以内に大手術（開腹生検を含む）、またはプロトコール治療の初回投与前7日以内に軽度の手術/皮下静脈アクセス装置の留置を受けている。 患者は臨床試験の期間中に選択的または計画的に大手術を受ける予定である。
• 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある。
• 治療によって悪化する可能性がある、または制御できない基礎疾患を有する患者、つまり活動性の重篤な感染症、制御されていない糖尿病、心嚢液貯留のある患者。
• -本研究以外の癌治療のための同時化学療法、IP療法、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。
• -治験治療開始前30日以内の他の治験薬による治療、または他の臨床研究への同時登録（観察的（非介入）臨床研究または介入研究の追跡期間中を除く）
• 治験薬の使用を禁忌とする、または患者を治療関連の合併症のリスクを高める、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見または臨床検査所見の証拠。
• 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。
• 白斑または脱毛症の患者
• 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
• 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
• 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
• 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
• 病歴または活動性の自己免疫性神経性腫瘍随伴症候群（例： 非感染性脳炎、ランバート・イートン症候群など）またはその他の免疫介在腫瘍随伴症候群。
• SIADHまたは異所性ATCH産生のある患者は治験への参加が許可されています
• 患者は計画された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けている。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。 注: 登録されている患者は、IP 投与中および IP の最後の投与から 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
• -肺炎、薬剤性肺炎、器質化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）を含む特発性肺線維症の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます
• 抗PD-1薬、デュルバルマブを含む抗PD-L1薬、または抗PD-L2薬および抗CTL-A4薬による治療歴がある。
• -治験治療開始前の4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2[IL-2]を含むがこれらに限定されない）による治療。
• -無作為化後14日以内にコルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状。 以下はこの基準の例外です。
• 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
• 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
• 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
• 研究の結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが被験者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療法、または検査異常の履歴または現在の証拠。治療する調査官の意見。
• -治験薬または治験薬成分またはCHO由来製品に対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
• 患者は妊娠中または授乳中である
• -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）
• グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
• カルボプラチン、エトポシド、またはデュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングから最後の化学療法投与後6か月またはデュルバルマブの最後の投与後90日のいずれか遅い方まで、効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。 患者は、投与開始から治験治療中止後4ヶ月までは精子の提供を控えるべきである。
• 患者はこの研究中は献血をしてはなりません