Durvalumabe com quimioterapia com carboplatina e etoposídeo no carcinoma neuroendócrino pulmonar de células grandes (LCNEC) (DUPLE)

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo.
• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade ≥18 anos no momento do ingresso no estudo
• Histologicamente ou citologicamente (apenas blocos de células; esfregaços não são aceitáveis) carcinoma neuroendócrino pulmonar de grandes células documentado (LCNEC)
• Doença em estágio IV ou estágio IIIB irressecável, que não pode ser englobada com segurança em um único campo de RT (por exemplo, supraclavicular N3, T4 por infiltração do corpo vertebral), de acordo com o AJCC 8ª edição do Cancer Staging Manual
• Peso corporal >30 kg
• Nenhuma quimioterapia anterior ou tratamento com outro agente anticâncer sistêmico. Os pacientes que receberam quimiorradioterapia prévia para LCNEC pulmonar localmente avançado devem ter sido tratados com intenção curativa e experimentaram um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde o último ciclo de quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia até a recidiva da doença, progressão ou diagnóstico de LCNEC metastático. Neste caso, toda a toxicidade de tratamentos anteriores deverá ser resolvida e não deverá estar presente nenhuma toxicidade cumulativa de grau >1 (ver também a Secção 4.2 “Critérios de exclusão”).
• Não há necessidade de irradiação torácica concomitante
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v 1.1 fora do SNC, não irradiada anteriormente, que pode ser medida com precisão no início do estudo como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas
• Função hematológica adequada, evidenciada por contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.500/µL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e plaquetas ≥100.000/µL.
• Funções hepáticas e renais adequadas:
• Bilirrubina total <1,5 vezes os limites superiores do normal [LSN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5x LSN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina, calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault > 60 ml/min
• O paciente tem função de coagulação adequada, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x LSN.). Os pacientes em uso de anticoagulação em dose completa devem receber uma dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter INR ≤3,0.
• As pacientes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo e não estar amamentando antes do início da administração se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial não-reprodutivo preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:
• Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreia durante pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos
• Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
• Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, acordo (por parte da paciente e/ou parceiro) para usar uma forma altamente eficaz de contracepção que resulte em uma baixa taxa de falha (<1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 6 meses após a última dose de quimioterapia ou 90 dias após a última dose de durvalumab, o que ocorrer por último. Esses métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal somente com progestagênio associada à inibição da ovulação, juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral e parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo).
• Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contraceptivos de barreira (ou seja, pelo uso de preservativos) durante as relações sexuais com todos os parceiros durante o tratamento com quimioterapia e por pelo menos 6 meses após a dose final de quimioterapia ou 90 dias após a última dose de quimioterapia. durvalumab, o que ocorrer por último, para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal (tomografia computadorizada ou ressonância magnética da cabeça é necessária dentro de 4 semanas antes da randomização) requerendo radioterapia imediata para paliação. Pacientes com lesões assintomáticas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:
• O paciente não tem história de hemorragia intracraniana, hemorragia medular ou lesões intracranianas hemorrágicas
• Pelo menos 14 dias entre o final da radioterapia estereotáxica ou radioterapia de cérebro inteiro e o início do tratamento do estudo, ou pelo menos 28 dias entre a ressecção neurocirúrgica e o início do tratamento do estudo
• O paciente está em uso de dose de corticosteroide ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente; terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida
• As metástases são limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, não há metástases no mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal)
• Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC (se administrada) e o início do tratamento do estudo
• História de doença leptomeníngea
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes
• Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, Pleura-Cath) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio corrigido > LSN)
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg)), hepatite C
• Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.
• Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Lesão traumática significativa ou radioterapia envolvendo um campo extenso nas últimas 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo. A radioterapia paliativa em um campo limitado é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• Outras doenças malignas (anteriores ou atuais), exceto carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa ou se malignidade anterior ocorreu há mais de 5 anos e não há sinais ou sintomas de recorrência
• Cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta) dentro de 28 dias antes da primeira dose do protocolo de terapia, ou pequena cirurgia/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose do protocolo de terapia. O paciente tem uma grande cirurgia eletiva ou planejada a ser realizada durante o ensaio clínico.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Pacientes com qualquer condição médica subjacente que possa ser agravada pelo tratamento ou que não possa ser controlada, ou seja, pacientes com infecção grave ativa, diabetes mellitus não controlada, derrame pericárdico.
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer que não seja a do presente estudo. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo, ou inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento experimental ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério:
• Pacientes com vitiligo ou alopecia
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
• História ou síndrome paraneoplásica neurológica autoimune ativa (por ex. encefalite não infecciosa, síndrome de Lambert-Eaton, etc.) ou qualquer outra síndrome paraneoplásica imunomediada.
• Pacientes com SIADH ou produção ectópica de ATCH são permitidos em estudo
• O paciente recebeu vacinação com vírus vivo 30 dias após o início planejado do tratamento. São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• História de fibrose pulmonar idiopática, incluindo pneumonite, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Terapia anterior com qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1 incluindo durvalumabe ou agente anti-PD-L2 e agente anti-CTL-A4.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. São exceções a este critério:
• Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
• História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• História de alergias ou hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou componentes do medicamento do estudo ou produtos derivados de CHO.
• A paciente está grávida ou amamentando
• Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com carboplatina, etoposídeo ou durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 6 meses após a última dose de quimioterapia ou 90 dias após a última dose de durvalumabe, o que ocorrer por último. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 4 meses após a interrupção do tratamento do estudo.
• Os pacientes não devem doar sangue durante este estudo