Durvalumab karboplatinnal és etopozid kemoterápiával pulmonalis nagysejtes neuroendokrin karcinómában (LCNEC) (DUPLE)

Bevételi kritériumok:

• Képes aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Írásbeli, tájékozott beleegyezés és bármely helyileg szükséges engedély, amelyet a betegtől/jogi képviselőtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• Életkor ≥18 év a tanulmányba lépéskor
• Szövettanilag vagy citológiailag (csak sejtblokkok; kenet nem elfogadható) dokumentált pulmonalis nagysejtes neuroendokrin karcinóma (LCNEC)
• stádiumú betegség vagy nem reszekálható IIIB stádium, amely nem foglalható biztonságosan egyetlen RT mezőbe (pl. supraclavicularis N3, T4 csigolyatest beszűrődésével), az AJCC 8. kiadású Cancer Saging Manual szerint
• Testtömeg >30 kg
• Nincs előzetes kemoterápia vagy más szisztémás rákellenes szerrel végzett kezelés. A lokálisan előrehaladott tüdő LCNEC miatt korábban kemoradioterápiában részesült betegeket gyógyító szándékkal kell kezelni, és legalább 6 hónapos kezelésmentes időszakot kellett átélniük az utolsó kemoterápiás, sugárterápiás vagy kemoradioterápiás ciklustól a betegség visszaeséséig, progressziójáig vagy a metasztatikus LCNEC diagnózisáig. Ebben az esetben a korábbi kezelésekből származó összes toxicitást fel kell oldani, és nem lehet több, mint 1-es fokozatú kumulatív toxicitás (lásd még a 4.2. szakaszt „Kizárási kritériumok”).
• Nincs szükség egyidejű mellkasi besugárzásra
• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• Várható élettartam ≥ 12 hét
• Legalább egy, a RECIST v 1.1 szerint mérhető, a központi idegrendszeren kívüli, korábban nem besugárzott lézió, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI), és amely pontos ismételt mérésekre alkalmas
• Megfelelő hematológiai funkció, amit az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL, a hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) és a vérlemezkék ≥100 000/µL bizonyít.
• Megfelelő máj- és vesefunkciók:
• Az összbilirubin a normál felső határának 1,5-szerese [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤5-szörösének kell lennie
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az ULN vagy kreatinin-clearance, Cockcroft és Gault képlete szerint számítva > 60 ml/perc
• A páciens megfelelő véralvadási funkcióval rendelkezik, a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​és a parciális tromboplasztin idő (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN. A teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil dózisban (legalább 14 napig) orális antikoagulánst vagy alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) kell kapniuk. Ha warfarint kap, a beteg INR-jének ≤3,0-nak kell lennie.
• A női betegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és nem szoptatniuk kell az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy igazolniuk kell, hogy nem fogamzóképesek, ha a szűrés során teljesítik az alábbi kritériumok egyikét:
• Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után
• Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és az LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományban van az intézményben.
• Irreverzibilis sebészeti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel
• Fogamzóképes korú nőbetegek esetében bele kell egyezni (a páciens és/vagy partnere által), hogy olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát alkalmazzanak, amely következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget okoz (évente 1% alatt), és hogy továbbra is alkalmazzák 6 hónappal a kemoterápia utolsó adagja után vagy 90 nappal a durvalumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára. Ilyen módszerek a következők: kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, csak progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár együtt egy további, mindig spermicidet tartalmazó gát módszerrel, intrauterin eszköz (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás és vazectomizált partner (feltéve, hogy ez az egyetlen partner a vizsgálat teljes időtartama alatt).
• A szexuálisan aktív férfibetegeknek készen kell állniuk arra, hogy a kemoterápiás kezelés alatt és a kemoterápia utolsó adagja után legalább 6 hónapig vagy 90 nappal az utolsó kemoterápiás adag után minden partnerrel szexuális kapcsolatot létesítsenek (azaz óvszer használatával) fogamzásgátlást alkalmazzanak. durvalumab, amelyik utoljára következik be, hogy elkerülje az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió (a fej CT-re vagy MRI-re van szükség a randomizáció előtt 4 héten belül), amelyek azonnali sugárkezelést igényelnek a palliáció érdekében. Tünetmentes központi idegrendszeri elváltozásban szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:
• A betegnek nincs anamnézisében intracranialis vérzés, gerincvelővérzés vagy vérzéses koponyaűri elváltozás
• Legalább 14 nap a sztereotaxiás sugárterápia vagy az egész agy sugárkezelésének vége és a vizsgálati kezelés megkezdése között, vagy legalább 28 nap az idegsebészeti reszekció és a vizsgálati kezelés megkezdése között
• A beteg ≤ 10 mg orális prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid adagot kap; stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett
• A metasztázisok a kisagyra vagy a supratentorialis régióra korlátozódnak (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben)
• Nincs bizonyíték a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése (ha alkalmazzák) és a vizsgálati kezelés megkezdése közötti átmeneti progresszióra.
• Leptomeningealis betegség története
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites
• Tartós katéterrel (pl. Pleura-Cath) rendelkező betegek megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált kalcium > ULN)
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C
• A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre.
• A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Jelentős traumás sérülés vagy sugárterápia kiterjedt területen a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 4 hétben, vagy a vizsgálati kezelés során várhatóan nagyobb műtétre lesz szükség. A palliatív sugárkezelés korlátozott területen megengedett, ha azt legalább 2 héttel a beiratkozás előtt befejezték.
• Egyéb (korábbi vagy jelenlegi) rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinómát, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, a gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarákot vagy a gyógyító szándékkal sebészileg kezelt in situ ductalis karcinómát, vagy ha a korábbi rosszindulatú daganat több mint 5 évvel korábban volt, és nincsenek kiújulásának jelei vagy tünetei
• Nagyobb műtét (beleértve a nyílt biopsziát is) a protokollterápia első adagját megelőző 28 napon belül, vagy kisebb műtét/szubkután vénás eszköz elhelyezése a protokollterápia első adagját megelőző 7 napon belül. A páciensnek tervezett vagy tervezett nagy műtétje van a klinikai vizsgálat során.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• Bármilyen alapbetegségben szenvedő betegek, akiket a kezelés súlyosbíthat, vagy amely nem kontrollálható, azaz aktív súlyos fertőzésben, kontrollálatlan diabetes mellitusban, szívburok folyadékgyülemben szenvedő betegek.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére, kivéve a jelen tanulmányban szereplőket. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül, vagy egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatba való beiratkozás, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi lelet bizonyítéka olyan betegség vagy állapot alapos gyanújára, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy a beteget nagy kockázatnak teszi ki a kezeléssel összefüggő szövődményekre
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:
• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
• Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
• Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Előzményben vagy aktív autoimmun neurológiai paraneoplasztikus szindróma (pl. nem fertőző agyvelőgyulladás, Lambert-Eaton szindróma stb.) vagy bármely más immunmediált paraneoplasztikus szindróma.
• A SIADH vagy méhen kívüli ATCH termelésben szenvedő betegek vizsgálata engedélyezett
• A beteg a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül élő vírus elleni védőoltást kapott. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, beleértve a tüdőgyulladást, a gyógyszer okozta tüdőgyulladást, a szerveződő tüdőgyulladást (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Előzetes terápia bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1, beleértve a durvalumabot, vagy anti-PD-L2 szerrel és anti-CTL-A4 szerrel.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés 4 héten belül vagy 5 gyógyszer eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Bármilyen állapot, amely kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel történő szisztémás kezelést igényel a randomizálást követő 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:
• Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
• Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
• Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő Nyomozó véleménye.
• A kórtörténetben előfordult allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy vizsgálati gyógyszerkomponenssel vagy CHO-ból származó termékekkel szemben.
• A beteg terhes vagy szoptat
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
• A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
• A karboplatinnal, etopoziddal vagy durvalumabbal végzett kezeléstől ésszerűen nem várható visszafordíthatatlan toxicitású betegek csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől az utolsó kemoterápiás adag után 6 hónapig vagy a durvalumab utolsó adagját követő 90 napig, attól függően, hogy melyik következik be utoljára. A betegeknek tartózkodniuk kell a sperma adományozásától az adagolás kezdetétől a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 4 hónapig.
• A vizsgálat ideje alatt a betegek nem adhatnak vért