Durvalumabi karboplatiinin ja etoposidin kemoterapian kanssa keuhkojen suursoluisessa neuroendokriinisessa karsinoomassa (LCNEC) (DUPLE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
• Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä
• Histologisesti tai sytologisesti (vain solulohkot; sivelynäytteitä ei hyväksytä) dokumentoitu keuhkojen suurisoluinen neuroendokriininen syöpä (LCNEC)
• IV-vaiheen sairaus tai ei-leikkausvaihe IIIB, jota ei voida turvallisesti sisällyttää yhteen RT-kenttään (esim. supraklavikulaarinen N3, T4 nikamavartalon infiltraatiolla) AJCC:n 8. painoksen Cancer Staging Manualin mukaan
• Kehon paino > 30 kg
• Ei aikaisempaa kemoterapiaa tai hoitoa toisella systeemisellä syöpälääkkeellä. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa kemosädehoitoa paikallisesti edenneen keuhkojen LCNEC:n vuoksi, on täytynyt hoitaa parantavasti, ja heillä on oltava vähintään 6 kuukauden hoitovapaa aika viimeisestä kemoterapia-, säde- tai kemosädehoitojaksosta taudin uusiutumiseen, etenemiseen tai metastaattisen LCNEC:n diagnoosiin. Tässä tapauksessa kaikki aikaisempien hoitojen myrkyllisyys tulee ratkaista, eikä kumulatiivista myrkyllisyyttä, jonka arvo on > 1, pitäisi esiintyä (katso myös kohta 4.2 "Poissulkemiskriteerit").
• Samanaikaista rintakehän säteilytystä ei tarvita
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Vähintään yksi RECIST v 1.1:n mukaan mitattavissa oleva keskushermoston ulkopuolella oleva leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin
• Riittävä hematologinen toiminta, mistä on osoituksena absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL, hemoglobiini ≥9 g/dl (5,58 mmol/L) ja verihiutaleet ≥100 000/µL.
• Riittävä maksan ja munuaisten toiminta:
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan > 60 ml/min
• Potilaalla on riittävä hyytymistoiminto kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤1,5 ​​ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN. Täyden annoksen antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden on saatava vakaa annos (vähintään 14 päivää) oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH). Jos potilaan saa varfariinia, INR:n on oltava ≤3,0.
• Naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti, eivätkä he saa imettää ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:
• Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
• Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-arvot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
• Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä, joka johtaa alhaiseen epäonnistumiseen (< 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, ja jatkaa sen käyttöä 6 kuukautta viimeisen kemoterapia-annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee viimeksi. Tällaisia ​​menetelmiä ovat: yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, sekä toinen ylimääräinen estemenetelmä, joka sisältää aina spermisidin, kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos ja vasektomoitu kumppani (olettaen, että tämä on ainoa kumppani koko tutkimuksen ajan).
• Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) seksin aikana kaikkien kumppanien kanssa kemoterapiahoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen. durvalumabia sen mukaan, kumpi tapahtuu viimeksi, jotta alkio ei paljastu. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan

Poissulkemiskriteerit:

• Oireet aivometastaasit tai selkäytimen kompressio (pään TT tai MRI vaaditaan 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista), jotka vaativat välitöntä sädehoitoa lievitykseen. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermostovaurioita, ovat kelpoisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
• Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa, selkäytimen verenvuotoa tai verenvuotoisia kallonsisäisiä vaurioita
• Vähintään 14 päivää stereotaktisen sädehoidon tai koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä tai vähintään 28 päivää neurokirurgisen resektion ja tutkimushoidon aloittamisen välillä
• Potilas saa kortikosteroidiannosta ≤ 10 mg oraalista prednisonia tai vastaavaa; antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittua
• Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole väliaivoissa, ponissa, ydinytimessä tai selkäytimessä)
• Ei ole näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen (jos sitä annetaan) ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
• Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. Pleura-Cath), ovat sallittuja.
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu kalsium > ULN)
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C
• Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
• Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Merkittävä traumaattinen vamma tai laajaa aluetta koskeva sädehoito viimeisten 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suuren leikkauksen tarve tutkimushoidon aikana. Palliatiivinen sädehoito rajoitetulle alueelle on sallittu, jos se on päättynyt vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet (aiemmat tai nykyiset), paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, joka on kirurgisesti hoidettu parantavalla tarkoituksella tai in situ hoidettu duktaalisyöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella tai jos edellinen pahanlaatuinen kasvain oli yli 5 vuotta aikaisemmin, eikä uusiutumisen merkkejä tai oireita ole
• Suuri leikkaus (mukaan lukien avoin biopsia) 28 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta tai pieni leikkaus/ihonalaisen laskimon pääsylaitteen asettaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaalla on valittava tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Potilaat, joilla on jokin perussairaus, jota hoito saattaa pahentaa tai jota ei voida hallita, eli potilaat, joilla on aktiivinen vakava infektio, hallitsematon diabetes mellitus, sydänpussin effuusio.
• Kaikki samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon, muut kuin tässä tutkimuksessa mainitut. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
• Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
• Todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta, aineenvaihduntahäiriöstä, fyysisen tutkimuksen löydöksestä tai laboratoriolöydöksestä, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai asettaa potilaan suureen hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiin
• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
• Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
• Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
• Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
• Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Aiempi tai aktiivinen autoimmuuni neurologinen paraneoplastinen oireyhtymä (esim. ei-tarttuva enkefaliitti, Lambert-Eatonin oireyhtymä jne.) tai mikä tahansa muu immuunivälitteinen paraneoplastinen oireyhtymä.
• Potilaat, joilla on SIADH:n tai kohdunulkoisen ATCH:n tuotanto, ovat sallittuja kokeessa
• Potilas on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, mukaan lukien keuhkotulehdus, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Aiempi hoito millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, mukaan lukien durvalumabilla, tai anti-PD-L2-aineella ja anti-CTL-A4-aineella.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
• Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
• Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
• Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai tutkimuslääkkeen aineosalle tai CHO:sta johdetuille tuotteille.
• Potilas on raskaana tai imettää
• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä
• Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan karboplatiini-, etoposidi- tai durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä kemoterapiaannoksesta tai 90 päivään viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi toteutuu viimeksi. Potilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta annostelun alusta lähtien siihen asti, kunnes 4 kuukautta tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Potilaiden ei tule luovuttaa verta tämän tutkimuksen aikana