Дурвалумаб с карбоплатином и этопозидом при химиотерапии крупноклеточного нейроэндокринного рака легких (LCNEC) (DUPLE)

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе.
• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст ≥18 лет на момент включения в исследование
• Гистологически или цитологически (только клеточные блоки; мазки не принимаются) документированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома легких (LCNEC)
• Стадия IV заболевания или неоперабельная стадия IIIB, которую нельзя безопасно охватить одним полем лучевой терапии (например, надключичный N3, T4 путем инфильтрации тела позвонка), в соответствии с 8-м изданием Руководства по стадированию рака AJCC.
• Масса тела >30 кг
• Никакой предшествующей химиотерапии или лечения другим системным противораковым агентом. Пациенты, которые ранее получали химиолучевую терапию по поводу местнораспространенного легочного LCNEC, должны получать лечение с целью лечения и иметь интервал без лечения продолжительностью не менее 6 месяцев от последнего цикла химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии до рецидива заболевания, прогрессирования или диагностики метастатического LCNEC. В этом случае должна быть устранена вся токсичность предыдущего лечения и не должно быть кумулятивной токсичности степени >1 (см. также раздел 4.2 «Критерии исключения»).
• Нет необходимости в сопутствующем облучении грудной клетки
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• По крайней мере, одно поражение, измеряемое в соответствии с RECIST v 1.1, за пределами ЦНС, ранее не подвергавшееся облучению, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в самом длинном диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии. (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), которая подходит для точных повторных измерений.
• Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствует абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л) и тромбоцитов ≥100 000/мкл.
• Адекватные функции печени и почек:
• Общий билирубин < 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы [ВГН]
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x институциональная верхняя граница нормы, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае он должен быть ≤5x ULN
• Креатинин сыворотки в 1,5 раза превышает ВГН или клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта > 60 мл/мин.
• У пациента адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤1,5 ​​и частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) (ЧТВ/аЧТВ) < 1,5 x ВГН.). Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны принимать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Если пациент получает варфарин, МНО должно быть ≤3,0.
• Пациентки женского пола должны иметь отрицательный тест на беременность и не кормить грудью до начала приема препарата, если у них есть потенциал к деторождению, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:
• Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
• Женщины в возрасте до 50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
• Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но без перевязки маточных труб.
• Для женщин детородного возраста необходимо согласие (пациента и/или партнера) на использование высокоэффективной формы контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (< 1% в год) при последовательном и правильном использовании, а также на продолжение ее использования в течение Через 6 месяцев после приема последней дозы химиотерапии или через 90 дней после приема последней дозы дурвалумаба, в зависимости от того, что наступит последним. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочную спираль (ВМС), внутриматочную гормон-высвобождающую систему (ВМС), двусторонняя окклюзия маточных труб и вазэктомированный партнер (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования).
• Пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь, должны быть готовы использовать барьерные контрацептивы (т. е. с использованием презервативов) во время секса со всеми партнерами во время лечения химиотерапией и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или 90 дней после последней дозы химиотерапии. дурвалумаб, в зависимости от того, что наступит последним, во избежание воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя

Критерий исключения:

• Симптоматические метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга (КТ или МРТ головы требуется в течение 4 недель до рандомизации), требующие немедленной лучевой терапии для паллиативного лечения. К участию допускаются пациенты с бессимптомными поражениями ЦНС при условии соблюдения всех следующих критериев:
• У пациента в анамнезе нет внутричерепных кровоизлияний, кровоизлияний в спинной мозг или геморрагических внутричерепных поражений.
• Не менее 14 дней между окончанием стереотаксической лучевой терапии или лучевой терапии всего мозга и началом исследуемого лечения или не менее 28 дней между нейрохирургической резекцией и началом исследуемого лечения
• Пациент принимает дозу кортикостероидов ≤ 10 мг перорального преднизолона или его эквивалента; разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе
• Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. метастазы в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг отсутствуют)
• Нет никаких доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС (если она назначена), и началом исследуемого лечения.
• История лептоменингеальной болезни
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур.
• Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, Pleura-Cath).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций > ВГН)
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C
• К участию в программе допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg).
• Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Значительное травматическое повреждение или лучевая терапия, охватывающая обширное поле зрения, в течение последних 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения. Паллиативная лучевая терапия в ограниченной области разрешена, если она завершена не менее чем за 2 недели до регистрации.
• Другие злокачественные новообразования (ранее или в настоящее время), за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, подвергнутого хирургическому лечению с лечебной целью, или карциномы протоков in situ, подвергнутой хирургическому лечению с лечебной целью, или, если предыдущее злокачественное новообразование возникло более 5 лет назад и нет никаких признаков или симптомов рецидива.
• Крупное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию) в течение 28 дней до введения первой дозы протокольной терапии или небольшая операция/установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до введения первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или запланированная серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
• Пациенты с каким-либо основным заболеванием, которое может усугубляться лечением или которое невозможно контролировать, например, пациенты с активной серьезной инфекцией, неконтролируемым сахарным диабетом, перикардиальным выпотом.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, кроме тех, которые включены в настоящее исследование. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лечение любым другим исследуемым агентом в течение 30 дней до начала исследуемого лечения или одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физикального обследования или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказано к использованию исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:
• Пациенты с витилиго или алопецией
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
• Анамнез или активный аутоиммунный неврологический паранеопластический синдром (например, неинфекционный энцефалит, синдром Ламберта-Итона и др.) или любой другой иммуноопосредованный паранеопластический синдром.
• Пациенты с SIADH или эктопической продукцией ATCH допускаются к участию в исследовании.
• Пациент получил вакцину живым вирусом в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.
• Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, включая пневмонит, лекарственный пневмонит, организующуюся пневмонию (т. е. облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующуюся пневмонию) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
• Предыдущая терапия любым анти-PD-1, анти-PD-L1, включая дурвалумаб, или анти-PD-L2-агентом и анти-CTL-A4 агентом.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Исключениями из этого критерия являются:
• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
• Анамнез или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего исследователя.
• Аллергия или гиперчувствительность в анамнезе к каким-либо исследуемым препаратам или компонентам исследуемых препаратов или продуктам, полученным из CHO.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
• Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении карбоплатином, этопозидом или дурвалумабом не имеет обоснованных предположений, могут быть включены в исследование только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациентки женского пола, беременные или кормящие грудью, а также пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают применять эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или 90 дней после последней дозы дурвалумаба, в зависимости от того, что наступит последним. Пациентам следует воздерживаться от сдачи спермы с момента начала приема препарата до истечения 4 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Пациенты не должны сдавать кровь во время этого исследования.