Durvalumab med karboplatin och etoposid kemoterapi vid pulmonellt storcelligt neuroendokrint karcinom (LCNEC) (DUPLE)

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
• Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för studiestart
• Histologiskt eller cytologiskt (endast cellblockeringar; utstryk är inte acceptabla) dokumenterat lungcancer med storcellig neuroendokrin (LCNEC)
• Sjukdom i steg IV eller opererbart stadium IIIB, som inte säkert kan omfattas av ett enda RT-fält (t. supraklavikulär N3, T4 genom infiltration av kotkroppen), enligt AJCC 8:e upplagan Cancer Staging Manual
• Kroppsvikt >30 kg
• Ingen tidigare kemoterapi eller behandling med annat systemiskt anticancermedel. Patienter som tidigare har fått kemoradioterapi för lokalt avancerad pulmonell LCNEC måste ha behandlats med kurativ avsikt och upplevt ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader från den senaste cykeln med kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi till sjukdomsåterfall, progression eller diagnos av metastaserande LCNEC. I detta fall bör all toxicitet från tidigare behandlingar försvinna och ingen kumulativ toxicitet av grad >1 bör finnas (se även avsnitt 4.2 "Utslutningskriterier").
• Inget behov av samtidig bröstbestrålning
• ECOG prestandastatus 0-1
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Minst en lesion mätbar enligt RECIST v 1.1 utanför CNS, ej tidigare bestrålad, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar
• Adekvat hematologisk funktion, vilket framgår av ett absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL, hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) och trombocyter ≥100 000/µL.
• Adekvata lever- och njurfunktioner:
• Totalt bilirubin < 1,5 gånger de övre gränserna för normala [ULN]
• ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller kreatininclearance, beräknat enligt formeln Cockcroft och Gault > 60 ml/min
• Patienten har adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​och en partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos (minsta 14 dagar) av oralt antikoagulant eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR ≤3,0.
• Kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstest och inte amma innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:
• Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
• Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet för institutionen
• Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
• För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en mycket effektiv form av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, och att fortsätta använda den för 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab, beroende på vilket som inträffar senast. Sådana metoder inkluderar: kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel, hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion och vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet).
• Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs genom användning av kondom) under sex med alla partners under behandling med kemoterapi och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi eller 90 dagar efter den sista dosen av kemoterapi. durvalumab, beroende på vilket som inträffar senast, för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning

Exklusions kriterier:

• Symtomatiska hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression (CT eller MRT av huvudet krävs inom 4 veckor före randomisering) som kräver omedelbar strålbehandling för palliation. Patienter med asymtomatiska CNS-skador är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:
• Patienten har ingen historia av intrakraniella blödningar, ryggmärgsblödningar eller hemorragiska intrakraniella lesioner
• Minst 14 dagar mellan slutet av stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan och påbörjad studiebehandling, eller minst 28 dagar mellan neurokirurgisk resektion och påbörjande av studiebehandling
• Patienten tar en dos kortikosteroider ≤ 10 mg oralt prednison eller motsvarande; antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten
• Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg)
• Det finns inga tecken på interimistisk progression mellan avslutad CNS-styrd terapi (om administrerad) och påbörjande av studiebehandling
• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
• Patienter med innestående katetrar (t.ex. Pleura-Cath) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat kalcium > ULN)
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C
• Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
• Patienter som är positiva för hepatit C (HCV) antikroppar är berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV RNA.
• Betydande traumatisk skada eller strålbehandling som involverar ett omfattande område under de senaste 4 veckorna före första dos av studiebehandling eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen. Palliativ strålbehandling till ett begränsat område är tillåten om den avslutas minst 2 veckor före inskrivningen.
• Andra maligniteter (tidigare eller aktuella), förutom adekvat behandlade in situ karcinom i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer kirurgiskt behandlad med kurativ avsikt eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt behandlad med kurativ avsikt eller om tidigare malignitet var mer än 5 år tidigare och det finns inga tecken eller symtom på återfall
• Större operation (inklusive öppen biopsi) inom 28 dagar före första dosen av protokollbehandling, eller mindre operation/placering av subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling. Patienten har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Patienter med något underliggande medicinskt tillstånd som kan förvärras av behandling eller som inte kan kontrolleras, dvs patienter med aktiv allvarlig infektion, okontrollerad diabetes mellitus, perikardiell utgjutning.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling annan än de i föreliggande studie. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 30 dagar innan studiebehandling påbörjas, eller samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Bevis på någon annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:
• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
• Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
• Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
• Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Anamnes eller aktivt autoimmun neurologiskt paraneoplastiskt syndrom (t.ex. icke-infektiös encefalit, Lambert-Eatons syndrom etc.) eller något annat immunmedierat paraneoplastiskt syndrom.
• Patienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produktion är tillåtna på försök
• Patienten har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Historik av idiopatisk lungfibros, inklusive pneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Tidigare behandling med något anti-PD-1-, anti-PD-L1-medel inklusive durvalumab eller anti-PD-L2-medel och anti-CTL-A4-medel.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Följande är undantag från detta kriterium:
• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i yttrande från den behandlande utredaren.
• Historik med allergier eller överkänslighet mot några studieläkemedel eller studieläkemedelskomponenter eller CHO-härledda produkter.
• Patienten är gravid eller ammar
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med karboplatin, etoposid eller durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 6 månader efter sista kemoterapidos eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab, beroende på vilket som inträffar senast. Patienter bör avstå från att donera spermier från början av doseringen till 4 månader efter avslutad studiebehandling.
• Patienter bör inte donera blod under denna studie